在特定的环境中,即大脑和骨骼中,TREM2在组织发育和功能维持中有着非常重要的地位,TREM2通过表达在髓样细胞小胶质细胞和破骨细胞来实现这一功能。通过单细胞RNA转录组测序发现,TREM2特异性表达在少量的人组织特异性巨噬细胞中,如大脑(小胶质细胞)、脂肪组织、肾上腺和胎盘中的巨噬细胞中。
但是TREM2在一些特定组织巨噬细胞中的作用还有待确定。在细胞水平上,TREM2信号会在不同的背景下诱导细胞表型和功能变化,这个过程依赖于TREM2参与的多种生物学过程,包括吞噬作用、代谢过程、细胞存活以及抑炎作用。
在生理和病理情况下TREM2参与的生物学过程
人单细胞图谱分析TREM2:健康人肾上腺和胎盘中TREM2存在特异性表达,限于巨噬细胞和单核细胞。吞噬作用和代谢
TREM2缺失的小鼠或者体外培养的TREM2缺失的细胞会减少对凋亡细胞碎片、脂蛋白、细菌等的吞噬作用。将TREM2在CHO细胞中过表达会诱导吞噬细菌作用。但TREM2依赖的吞噬作用机制尚没有阐明。在CHO细胞中TREM2诱导的吞噬作用依赖于Rac和Cdc42介导的肌动蛋白重组以及Syk激酶活性。然而在TREM2缺失小鼠的小胶质细胞吞噬细胞凋亡碎片的效果没有明显差异。但是胆固醇外流受到明显抑制,导致胆固醇酯和氧化胆固醇酯累积。这些代谢中间产物在阿尔茨海默症和动脉粥样硬化斑块中也同样得到累积。目前的研究只能表明TREM2参与了凋亡细胞清除过程,但是机理知之甚少。
炎症抵抗作用
吞噬凋亡细胞碎片本身就是一种防止继发性坏死,抑制释放内源性促炎危险信号的机制。凋亡碎片清除过程的关键分子会使小鼠发展成慢性炎症疾病。研究表明,TREM2促进吞噬作用,抑制免疫激活过程。分子水平上的研究表明,小胶质细胞和巨噬细胞会以TREM2依赖的方式促进抗炎基因的表达。但是TREM2也能够与细菌产物结合,理论上会导致免疫激活。因此需要重点研究细菌激活的信号与其他免疫信号之间的互通,多种信号加上对于细胞类型和状态的整合,最终呈现出在复杂的体内环境中,TREM2和配体相互作用的表型结果。
促进细胞存活
研究表明体外环境生长因子耗竭时,TREM2信号可以促进巨噬细胞存活,在体内应激环境如组织损伤、炎症等也可以促进巨噬细胞存活。TREM2缺失或者功能失调的小胶质细胞会减少葡萄糖使用、糖酵解不足和ATP产生水平降低,导致细胞代谢率降低和存活率下降。TREM2信号对于破骨细胞分化成熟至关重要。缺失TREM2的小鼠破骨细胞数量明显减少。TREM2对于诱导单核细胞来源的脂质相关巨噬细胞也是必需的。此类细胞定位于脂肪组织中,在肥胖症中调节代谢综合征。TREM2是调控多种髓系来源细胞的信号枢纽。但是在生理条件下,仅在特定组织中观察到TREM2缺失会带来不良后果,而在病理情况下,TREM2发挥的作用显得更加重要。