疗效、安全性、耐药、医保 四大指标告诉你 EGFR阳性NSCLC患者一线用药怎么选？

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过781,000例^[1]，非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%^[2]。我国肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR）突变的比例更高（亚洲患者50%  VS 西方患者10%~15%）^[3]。针对EGFR突变，中国已经上市了三代靶向药物且大部分纳入医保, 包括一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、二代EGFR-TKI（阿法替尼和达可替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼），那么临床上一线用药该如何选择呢？

看疗效

长生存是终极目标

2019年8月，基于FLAURA研究数据，中国批准奥希替尼增加适应症，用于EGFR敏感突变(19号外显子缺失或L858R突变)的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。

FLAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机、对照Ⅲ期临床研究，旨在评估奥希替尼单药（80mg PO QD，n=279）或标准EGFR-TKIs治疗（SoC，包括吉非替尼 250mg PO QD或厄洛替尼 150mg PO QD，n=277）一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

最终的结果显示，所有疗效终点指标均呈阳性，创下了多项突破性成绩：

（1）主要终点PFS首先达到阳性：无进展生存期达到18.9个月，相较对照组10.2个月，延长了8.7个月，HR=0.46，降低了54%的进展或死亡风险。

（2）关键次要研究终点OS实现历史性突破达到阳性终点，在FLAURA研究中，尽管有1/3的使用一代TKI的患者耐药后交叉到了奥希替尼组（即对照组中1/3数据是一代耐药后序贯奥希替尼的数据），但是最终的总生存时间，奥希替尼一线使用组仍然达到38.6个月，相比一代TKI组31.8个月的中位OS，延长了6.8个月的生存时间，具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462）！两组3年生存率为54% vs 44%。这是EGFR-TKI药物在EGFR阳性人群的首次OS突破！也间接表明1代+3代的序贯模式，在生存获益上并不及一线直接用三代TKI奥希替尼。

今年ASCO会议报道了一项III期AENEAS研究结果，和吉非替尼相比，三代EGFR-TKI阿美替尼一线治疗EGFR突变的肺癌患者，中位无进展生存期PFS显著延长了9.4个月（19.3个月vs 9.9个月，HR 0.46，P < 0.0001），中位总生存期OS尚未达到^[4]。

三代的奥希替尼和阿美替尼在PFS上，均显著优于一代TKI，且HR数值均为0.46，即针对初治的EGFR突变肺癌患者，一线选择阿美替尼或者奥希替尼均降低54%的疾病进展或死亡风险。但长生存是患者追求的终极目标，奥希替尼是目前唯一证明OS比一代TKI长的三代TKI。

看安全性

低“毒副” 才安心

安全性患者最关心的问题之一，安全性可以影响用药的依从性，间接影响疗效。在AENEAS研究和FLAURA研究中观察到，一线使用阿美替尼和奥希替尼治疗，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的发生率为29% vs 7%，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的发生率为30% vs10%，磷酸肌酸激酶（CK)升高的发生率为36% vs 未报道，尿路感染的发生率为22% vs 未报道（编者按：<10%的未报道）。相对而言，奥希替尼安全性良好，常见的皮疹腹泻发生率低，且临床有丰富的临床处理经验。

注：不同药物研究之间的非“头对头”比较，数据解读需谨慎。

看预后

无“后顾之忧”才是最佳选择

耐药是靶向治疗需要面对的重要课题，虽然一线使用三代EGFR-TKI显著延长了耐药时间，但耐药后的处理是临床亟待解决的问题，对其耐药机制和潜在治疗方案的探讨对后续治疗至关重要。

根据2018年ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示^[5]，奥希替尼一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAF V600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。

值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼一线治疗耐药的机制更加简单。

EGFR 20号外显子C797S位点突变是最早发现的奥希替尼耐药机制之一,虽然靶向C797S的最佳策略尚未确定，但已经出现了多种潜在的治疗方法。 在一项纳入21例EGFR C797S患者的研究中有7例对EGFR/MET双特异性抗体JNJ-372有响应^[7]。

在奥希替尼一线治疗中，约15%的疾病进展患者发生了组织学改变^[9]；3%-5%第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后癌症进展的患者存在小细胞组织学类型转化^[10]。因此对进展病灶的组织活检在后续治疗中至关重要。当发生小细胞肺癌转化时，建议使用铂+依托泊苷化疗。在58例EGFR+小细胞肺癌转化的回顾性研究中，54%的患者对铂+依托泊苷存在临床应答^[11]。从发现组织类型转化后观察的中位生存时间是10.9个月（95%CI：8.0-13.7个月）。

上市多年来，奥希替尼耐药机制及处理方式已经初步明确，而对于刚刚上市的三代药物如阿美替尼，其耐药机制还有待探索，后续治疗方案也有待挖掘。

看性价比

医保报销更实惠！

对于药物的临床使用，除了考虑药物的疗效之外，还需要考虑药物的适应症以及药价等因素，2021年新的医保政策于3月1日起正式落地执行，目前奥希替尼一、二线适应症均纳入医保，是目前唯一（编者按：截至2021.07.07）一个一、二线治疗均被纳入医保的三代EGFR-TKI。

靶向药已经进入蓬勃发展的快车道，针对EGFR突变，中国已经上市了多款原研及仿制药物，给了患者更多的选择，对于新诊断的晚期EGFR阳性NSCLC患者，一线选择要综合考虑疗效、安全性、性价比和生存预后。

参考文献

1.Chen WQ, Sun KX, Zheng RS. Report of cancer incidence and mortality in different areas of China, 2014. China Cancer. 2018;27:1e14.

2.Kilgoz HO, Bender G, Scandura JM, et al. KRAS and the reality of personalized medicine in non-small cell lung cancer. Mol Med. 2016;22:380e387.

3.Guan H, Liu G, Xie F, et al. Cost-effectiveness of Osimertinib as a Second-line Treatment in Patients With EGFR-mutated Advanced Non–Small Cell Lung Cancer in China[J]. Clinical therapeutics, 2019, 41(11): 2308-2320. e11.

4.2021 ASCO abstract #9013

5. Suresh S Ramalingam et al. MECHANISMS OF ACQUIRED RESISTANCE TO FIRST-LINE OSIMERTINIB:PRELIMINARY DATA FROM THE PHASE III FLAURA STUDY.2018 ESMO Congress

6.Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):373-386.

7.Haura EB, Cho BC, Lee JS et al: JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 37:9009, 2019 (suppl 15)

8.Janne PA, Yu HA, Johnson ML et al: Safety and preliminary antitumor activity of U3-1402: A HER3-targeted antibody drug conjugate in EGFR TKI-resistant, EGFRm NSCLC. J Clin Oncol 37:9010, 2019 (suppl 15)

9.Schoenfeld AJ, Chan JM. et al:Tumor Analyses Reveal Squamous Transformation and Off-Target Alterations As Early Resistance Mechanisms to First-line Osimertinib in EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jun 1;26(11):2654-2663. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3563. Epub 2020 Jan 7. PMID: 31911548; PMCID: PMC7448565.

10.Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al: Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 3: 75ra26, 2011

11.Marcoux N, Gettinger SN, O’Kane G, et al: EGFR-mutant adenocarcinomas that transform to small-cell lung cancer and other neuroendocrine carcinomas: Clinical outcomes. J Clin Oncol 37:278-285, 2019

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审批编号CN-80881  过期日期2021-12-31