【综述】​垂体腺瘤：从诊断到治疗

《Biomedicines》2021 年4月30日[9(5):494.]刊载美国Emory University的 Samridhi Banskota和David C Adamson撰写的综述《垂体腺瘤：从诊断到治疗。Pituitary Adenomas: From Diagnosis to Therapeutics 》（doi: 10.3390/biomedicines9050494.） 。

垂体腺瘤是起源于垂体前叶的肿瘤。它们是成人中枢神经系统肿瘤的第三大常见原因。大多数腺瘤是良性的，通过超量的激素分泌或肿块占位效应发挥作用。垂体腺瘤的临床表现因其大小和分泌激素的不同而有所不同。在这里，我们回顾一些最常见的垂体腺瘤的类型，它们的临床表现，和当前的诊断和治疗策略。

垂体位于大脑的底部，从下丘脑延伸出来，重量不超过半克。垂体通常被称为“主要的腺体（master gland）”，是人体最重要的内分泌腺，因为它调节重要激素的分泌。这些激素负责重要的身体功能，如生长、血压、生殖和新陈代谢。解剖学上，垂体分为前叶、中叶和后叶三个叶。前叶由若干内分泌细胞组成，如泌乳素细胞、生长激素细胞和促肾上腺皮质激素细胞，它们合成和分泌特定的激素。这些激素的合成和释放是由下丘脑分泌的调节激素控制的。垂体腺瘤位于前叶。后叶是下丘脑的延伸，释放下丘脑直接合成的激素进入血流。

垂体腺瘤(PA)是起源于垂体的非转移性肿瘤。以前，PA是根据其大小进行分类的。小于10mm的为微腺瘤，其余为大腺瘤。近年来，PAs的蛋白质组学（proteomic）研究已经使人们对这些肿瘤显示的不同激素状态有了更好的认识。因此，PA根据其激素分泌能力分为功能性和无功能性。功能性PAs患者存在内分泌相关的临床表型。根据PA影响的激素分泌水平，这些表型与不同的垂体功能亢进或垂体功能低下症状相关。无功能性PA患者不分泌任何可检测到的激素，但临床活性强，可能表现出与肿块占位效应相关的症状，如视力下降和头痛。在无症状的情况下，大约三分之一的PAs是垂体“意外瘤（incidentalomas）”。通常是在不相关的影像学检查或尸检中偶然发现。

本文综述了PAs的分子特征、临床症状和目前的治疗方案。在这个过程中，我们还强调了在过去十年中，我们对治疗干预手段的理解的提高，包括对PAs的手术、放疗和小分子药物治疗。

2. 流行病学

中枢神经系统(CNS)肿瘤占所有新诊断肿瘤的1.4%。在成年人中，PAs是第三大最常见的中枢神经系统肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的15%，其中绝大多数是良性的PAs。据估计，整体上（globally）,PA的总体社区患病率（The overall community prevalence）为每10万人68 - 115人。关于PA社区患病率的研究数据汇总在表1中。由于生长速度缓慢，PA往往隐匿地呈现非特异性症状，因此准确估计患病率仍然是一个挑战。一项基于尸检和放射影像学研究的荟萃分析估计，大约16.7%的人群会出现PAs。这些患者中有很大一部分被认为是意外瘤，没有临床症状，直到尸检才能确诊。

在PAs的临床诊断病例中，泌乳素瘤是最常见的亚型，占40% - 66%的患者。无功能性PA是第二常见的亚型(14% - 43%)，其次是分泌生长激素(GH)的PA和分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的PA。PA在女性中也比男性更为常见，在美国，女性的发病率为10万分之3.11，男性为10万分之2.71。

3垂体腺瘤的分类、特点和治疗策略

根据大小对PA进行分类(微腺瘤与大腺瘤)至今仍被频繁使用，但对临床决策的影响有限，因为大小并不总是准确预测症状或潜在治疗的需要。较大的PA往往更频繁地产生肿块占位效应和症状，但不存在能够持续产生症状的确切尺寸。临床决策应由体征和症状驱动，而不是纯粹基于大小。根据肿瘤表达的主要激素和垂体特异性生物标志物，激素生成和免疫组化染色可进一步对PA进行分类:泌乳素瘤、分泌GH型PA、分泌ACTH型PA、无功能性PA等。例如，基于垂体激素和垂体特异性转录因子的表达，无功能性PA可分为八种亚型:静默性促性腺激素细胞型、静默性促肾上腺皮质激素细胞型、静默性生长激素细胞型、静默性促甲状腺激素细胞型、静默性泌乳素细胞型、多激素Pit-1型、零细胞型和双/三重型（double/triple）NFPA。然而，需要进一步的研究来建立PAs的组织病理学因素和临床行为之间的强相关性。我们希望，针对PA肿瘤的基于人群的遗传学研究的进展可以扩大我们对PA背后的遗传学的理解，并带来分类的改进和对临床结果的预测。

4. 分泌泌乳素的垂体腺瘤(泌乳素瘤)

泌乳素瘤是与垂体前叶泌乳素细胞良性肿瘤增生相关的PAs，导致泌乳素分泌升高。它们是最常见的垂体瘤，占所有PAs的40%至66%，女性的患病率较高。

4.1。临床表现

泌乳素具有广泛的生理作用。它的两个主要功能包括产奶和发展乳腺。泌乳素细胞的泌乳素分泌受到雌激素、促甲状腺激素释放激素(TRH)和血清素的刺激，主要受下丘脑的多巴胺补充（tonic）分泌的限制。在泌乳素瘤患者中，临床表现与泌乳素细胞过量自主分泌泌乳素导致高泌乳素血症有关，或与肿瘤大小引起的肿块占位效应有关。泌乳素大腺瘤常可见肿块占位效应，表现为硬脑膜刺激引起的头痛，视交叉受压引起的视觉障碍，垂体柄受压引起的垂体功能低下。

高泌乳素血症下，超量的泌乳素导致抑制从下丘脑产生的促性腺激素释放激素(GnRH)。仍不清楚泌乳素抑制人类GnRH的确切机制，一些小鼠模型表明，泌乳素改变了GnRH神经元的细胞内信号。超量泌乳素抑制GnRH会破坏下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)。抑制GnRH降低了垂体前叶下游促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)的分泌，导致性腺和性功能障碍。因此，有高泌乳素血症的男性往往表现有不孕症、阳痿、勃起功能障碍和性欲下降。另一方面，缺少FSH和LH会干扰月经，导致绝经前妇女闭经。高泌乳素血症导致的性腺功能减退，也降低了男女的骨密度。泌乳素水平升高也可能继发于肾脏疾病、妊娠、原发性甲状腺功能减退和药物诱导的高泌乳素血症。不分泌泌乳素的PAs也可通过垂体柄效应引起轻度高泌乳素血症。大的非分泌泌乳素的PAs可压迫门静脉或损伤垂体柄，破坏下丘脑对垂体激素分泌的控制，导致高泌乳素血症和垂体功能不全。因此，诊断泌乳素瘤需要详细的病史、体格检查、妊娠试验、TSH试验、肝肾功能试验，以排除高泌乳素血症的非致瘤性原因。

4.2诊断

泌乳素瘤的诊断包括测量血清催乳素，然后磁共振成像以确认垂体生长的存在。女性和男性的泌乳素水平分别低于25 μg/L和20 μg/L被认为是正常的。泌乳素水平通常与肿瘤大小相关，所以大于500 μg/L可能表明存在分泌泌乳素的大腺瘤。对于这些非常高的水平，大多数实验室必须进行“稀释”检查，以确定高泌乳素血症的确切程度。水平大于250μg/L可能提示存在泌乳素微腺瘤。然而，妊娠期血清泌乳素水平会高(范围:200-500 μg/L)，药物诱导的高泌乳素血症(范围:25-200μg/L)，或“垂体柄效应（stalk effect）”(范围:25-250 μg/L)，抑制多巴胺分泌受阻，导致泌乳素升高。因此，证实泌乳素瘤诊断需要测量生物标志物，表明有泌乳素水平生物持续升高，影像学检查(MRI)显示垂体腺瘤。图1总结了建议的诊断和治疗泌乳素瘤的方法。

图1。诊断和治疗算法:建议的泌乳素瘤诊断和治疗方法。

4.3。治疗

泌乳素瘤的治疗目标包括:(i)抑制泌乳素分泌超量和逆转其临床后果(如不孕、性欲下降和骨密度)；(ii)缩小肿瘤大小和减轻肿块占位效应(如视力障碍和头痛)；(iii)保留垂体残余功能；(iv)预防疾病进展和复发。虽然催乳素微腺瘤和泌乳素巨腺瘤的总体治疗目标是相同的，但在泌乳素巨腺瘤中，缩小肿瘤大小优先于治疗内分泌功能障碍。泌乳素巨腺瘤存在神经功能障碍(视力下降或头痛)和肿瘤侵袭邻近海绵窦的风险增加。因此，控制肿瘤大小被认为是泌乳素大腺瘤的首要治疗目标，其次是控制激素。对于无症状的泌乳素微腺瘤患者，建议在立即开始治疗时每6 - 12个月定期监测血清泌乳素水平。幸运的是，泌乳素瘤可以完全通过药物治疗。事实上，这些是唯一可以通过药物治愈的颅内肿瘤。多巴胺激动剂是泌乳素瘤的一线治疗方法。在正常和肿瘤性泌乳素细胞表面发现有多巴胺激动剂结合D2受体。这种结合改变了泌乳素细胞的下游信号传导，减少了泌乳素分泌。目前，多巴胺激动剂溴隐亭和卡麦角林是泌乳素瘤的两种主要治疗方法。它们均作为D2受体激动剂，因此有类似的副作用，如头痛、头晕、恶心和呕吐。卡麦角林的半衰期较长，所需剂量(0.5 - 1.5 mg/周)低于溴隐汀(2 - 15 mg/天)。高剂量的卡麦角林(高达3.5 mg/周，溴隐汀30 mg/天)可用于治疗耐药的泌乳素瘤患者。

在一项随机双盲研究中，459例患有高泌乳素血症的妇女中，83%使用卡麦角林治疗的妇女达到了正常泌乳素血症，溴隐亭治疗为59%。此外，卡麦角林治疗组不良反应较少，生殖功能恢复较好。同样，与服用溴隐亭的患者相比，服用卡麦角林的男性高泌乳素血症患者泌乳素迅速下降，性腺功能障碍较早解决，性欲提高。卡麦角林也被证明对溴隐亭耐药/不耐药的泌乳素瘤有效 。

这些研究表明卡麦角林比溴隐亭更为有效，但确切的作用机制尚不清楚。一种可能的解释是，与溴隐亭相比，卡麦角林(i)对多巴胺受体结合位点具有较高的亲和力，(ii)与药物受体的相互作用较长，(iii)从垂体中消除延迟。因此，卡麦角林被广泛接受为泌乳素瘤的首选治疗。然而，溴隐亭较便宜，因此在资源有限的情况下可以优先使用。

多巴胺激动剂治疗应以最低剂量开始，并根据患者反应随时间调整。治疗反应可以通过测量血清泌乳素水平来监测。一旦血清泌乳素水平恢复正常，可在第一年每3 - 6个月监测一次，此后每6 - 12个月监测一次。对于有视野缺损的患者，也建议定期进行视力检查和MRI检查。一旦发现最大尺寸缩小，可以停用MRI，之后用泌乳素水平监测患者。一旦视力正常或保持稳定，即可停止测试视野。

心脏瓣膜纤维化是一种罕见的副作用，见于卡麦角林治疗的帕金森患者。帕金森患者卡麦角林的累积剂量(范围2600-6700 mg)明显高于治疗泌乳素瘤的累积剂量(范围200-500 mg)。这种累积剂量的降低可能是研究显示卡麦角林治疗的泌乳素瘤患者与瓣膜功能障碍发生率增加之间无关联的原因。

然而，作为预防措施，目前的指南建议通过定期超声心动图密切监测瓣膜缺损，每隔6 - 12个月一次。需要进一步的研究来确定该指南的临床疗效和成本效益。直到最近，多巴胺激动剂治疗被认为是一种终身干预。

然而，最近的研究显示了在保持缓解的同时停用多巴胺激动剂的可能性。在一项对200例高泌乳素血症患者(52%的泌乳素微腺瘤和35%的泌乳素巨腺瘤)的前瞻性研究中，卡麦角林在符合以下标准的患者中逐步停用（phased out）:(i)血清泌乳素正常化；(ii)肿瘤消失或影像学检查，肿瘤体积缩小至少50%；(iii)未见海绵窦侵袭及距离视交叉至少5毫米的肿瘤。停用多巴胺激动剂后的2 - 5年内，31%的泌乳素微腺瘤患者和36%的泌乳素巨腺瘤患者高泌乳素血症复发。另一项回顾性研究评估了89例泌乳素微腺瘤患者在平均3年治疗下突然停用多巴胺激动剂后的复发情况。在这些患者中，64%的患者出现泌乳素瘤复发，平均在停药后9.6个月发生。基于这些研究，目前的泌乳素瘤治疗指南建议，对于正常泌乳素血症至少2年且肿瘤体积缩小大于50%的患者，应逐步停用多巴胺激动剂治疗。停用后，指南建议密切监测测量患者的血清泌乳素和MRI。

5. 肢端肥大症(分泌生长激素的垂体腺瘤)

分泌GH的PA与生长激素细胞的肿瘤增生有关，导致生长激素分泌超量，最终导致肢端肥大症。约95%的肢端肥大症是由分泌GH的单克隆垂体腺瘤引起的，其余是由下丘脑或神经内分泌肿瘤引起的。

5.1。临床表现

分泌GH的PA的临床症状包括腺瘤局部扩大和压迫引起的占位效应和生长激素超量分泌引起的全身性并发症。生长激素受体主要分布在肝脏和软骨上。生长激素与这些受体结合，刺激肝脏分泌胰岛素样生长因子1 (IGF-1)，从而提高全身和局部的IGF-1水平。因此，分泌GH型PA的临床症状是GH直接升高和IGF-1间接升高的结果。

在诊断时，患者通常表现为手足过度生长和面部特征粗糙。其他与肢端肥大症相关的临床标志物包括皮肤变化(多汗症和皮肤赘肉增多)、骨关节炎、腕管综合征、结肠息肉、生殖障碍(月经紊乱或勃起功能障碍)、呼吸衰竭、视力改变和心血管疾病(高血压、心律失常、肢端肥大性心肌病，导致充血性心力衰竭)。

5.2。诊断

分泌GH型PA的诊断包括测量IGF-1，然后口服糖耐量试验(OGTT) 抑制GH以及MRI成像 。推荐对具有典型肢端肥大症临床表现(肢端和面部特征)或无典型肢端肥大症表现但伴有糖尿病、关节炎、多汗、腕管综合征和高血压的患者进行IGF-1检测。对血清IGF-1升高的患者进行OGTT治疗。在健康患者中，OGTT抑制生长激素分泌。因此，缺乏抑制生长激素到<1μg/L被用来确认生化诊断肢端肥大症。一旦建立了肢端肥大症的生化诊断，MRI成像就被用来确定肿瘤的大小和位置。如果在视交叉附近有腺瘤，也建议进行视力检查。

肢端肥大症患者发生结肠肿瘤的风险增加(合并风险比为2.04)，因此建议在诊断时进行结肠镜检查。同样，肢端肥大症患者患甲状腺癌(风险比7.2)和甲状腺结节病(风险比2.1)的风险较高，因此对于可触到甲状腺结节的肢端肥大症患者，必须进行甲状腺超声筛查是否为甲状腺癌。

与肢端肥大症相关的临床症状隐匿发展，导致明显的诊断延迟。一项1981 - 2006年间324例肢端肥大症患者的回顾性研究显示，近96.3%的患者有肢端肥大症相关的面部和肢端改变的病史，这些症状隐匿地发展，经常被患者及其家人和医生忽视。患者只有在出现严重的肢端肥大相关合并症时才被诊断出来。目前的估计表明，往往在症状出现后再延迟5年作出肢端肥大症的诊断。

延迟诊断会导致预后不良和更高的医疗负担。在检测时，大约80%的产生GH的PAs是大腺瘤，这进一步增加了不良手术结果的风险。虽然人们普遍认为需要新的诊断策略来缩短症状开始和诊断之间的时间间隔，研究评估了使用IGF-1进行筛查的好处，特别是在患有肢端肥大症相关合并症(如睡眠呼吸暂停、糖尿病或高血压)的患者中，认为筛查肢端肥大症是无成本效益的（cost-ineffective），可能是因为肢端肥大症在普通人群中的发病率较低。

然而，近年来，已经开发出计算机软件，可以利用患者的照片来检测肢端肥大症。在一项涉及49张面部照片(24例肢端肥大症患者，25例正常受试者)的研究中，该软件能够检测肢端肥大症，准确率为86%，明显高于26%的医生准确率。一些机器学习程序也被研发出来，以高敏感性和特异性的患者照片为基础来检测肢端肥大症。这些计算机辅助方法具有成本效益，未来有可能用于肢端肥大症的及时诊断。图2总结建议分泌GH的PA的诊断和治疗的方法。

5.3。治疗

分泌GH型PA的治疗目标包括:(i) GH和IGF-1水平的正常化；(ii)缩小肿瘤大小；(iii)减少肢端肥大症相关合并症。目前治疗分泌GH型PA的金标准方法是经蝶窦手术，但手术禁忌证除外。每隔6 - 12个月定期检测血清GH、IGF-1水平和OGTT，以监测术后治疗效果。经蝶窦入路手术后，约84% - 91%的微腺瘤患者和46% - 64%的大腺瘤患者的肢端肥大症缓解。一些研究表明，术前接受生长抑素类似物的患者的手术结果有所改善;然而，需要进一步的研究来了解这种方法的短期和长期利益。

目前，即使是手术后，对持续性疾病患者的治疗方法，包括:(一)重复切除；(2)药物干预；(iii)放疗。一项关于重复切除疗效的回顾性研究分析了28例因持续性或复发性分泌GH的PA接受再次切除的患者的手术结果，发现重复切除后的总缓解率为57%，非侵袭性腺瘤的缓解率接近90%，无任何严重的致死致残率。其他研究也证实了这些结果。对于持续性肢端肥大症，重复切除也是一种经济效益的治疗方法。平均而言，经蝶手术的费用为39,311美元，比放射治疗(平均56,356美元)和药物干预(根据使用的药物不同，药物干预的费用在1,578,567美元到2,620,833美元之间)便宜。这些研究强调了重复切除作为长期控制持续性肢端肥大症的工具的效率和成本效益，特别是对于持续性非侵袭性分泌GH腺瘤。

无论是有手术禁忌证或持续疾病的手术后，对分泌GH的腺瘤处方药物治疗。多巴胺激动剂，如卡麦角林，是IGF-1中度升高和轻度生长激素超量症状的首选治疗方案。对于有明显持续性肢端肥大症(即严重的生长激素超量症状)的患者，生长激素受体配体(SRLs)或(生长激素受体拮抗剂)培维索孟（pegvisomant）是首选。如奥曲肽和兰瑞肽（lanreotide）等SRL往往是持续性肢端肥大患者的一线药物。这些药物能够在约55%的患者中实现生化控制;然而，荟萃分析显示SRL的反应和疗效存在很大的差异性。SRL最常见的副作用包括胃肠道症状，如腹部绞痛、胀气和腹泻。在手术后持续复发或对药物治疗不耐受的情况下，

放疗被保留作为三线治疗。根据肿瘤的大小和位置，放射治疗可分为两种。立体定向放射外科包括在一次治疗访问中提供单次高剂量放射。然而，如果肿瘤靠近视神经或视交叉，高剂量的辐射可损害周围的大脑结构。在这种情况下，分割放疗是首选，即给予小剂量的照射5天/周，连续5至6周，这降低了损伤周围组织的可能性。虽然分割放疗降低了辐射诱发视神经病变的风险，但其缓解症状的速度较慢。总体而言，立体定向放射外科治疗优于分割放射治疗，因为它有更好的缓解率和更低的副作用。

6. 库欣综合征(分泌ACTH垂体腺瘤)

分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的PAs与促肾上腺皮质激素(ACTH)的超量分泌有关。超量的ACTH导致肾上腺皮质超量分泌皮质醇，导致库欣综合征。分泌ACTH的PAs占所有内源性库欣综合征的70%。

内源性库欣综合征可分为促肾上腺皮质激素-依赖性和促肾上腺皮质激素-非依赖性两种类型。促肾上腺皮质激素依赖性的库欣综合征病因包括分泌促肾上腺皮质激素型PA、异位分泌ACTH型肿瘤和促肾上腺皮质激素释放肿瘤。促肾上腺皮质激素非依赖性内源性库欣综合征是由于肾上腺超量分泌皮质醇，继发于肾上腺肿瘤或双侧肾上腺增生。慢性外源性糖皮质激素也可引起库欣综合征，导致外源性库欣综合征。

6.1。临床表现

库欣综合征的临床表现广泛，患者之间的差异显著。该疾病的典型表现为体重增加伴向心型肥胖，颈后脂肪沉积，描述为形成水牛背，面部皮肤增厚，紫纹主要位于腹侧区，身体容易被擦伤。患者常伴有其他库欣相关合并症。这些疾病包括葡萄糖耐受不良、生殖功能障碍(男性性欲减退和女性月经紊乱)、骨质疏松症、高血压和自发性瘀斑。

6.2。诊断

分泌ACTH型PA的诊断包括存在皮质醇增多症，后续进行检查以确定内源性库欣综合征的原因，并通过磁共振成像检查垂体肿块。库欣综合征最常见的原因是外源性糖皮质激素的使用。因此，在实施任何基于实验室的检测之前，必须评估详细的用药史，以排除医源性库欣综合征。

有三种筛选试验来证实皮质醇增多症:(一)24小时尿游离皮质醇；(ii)小剂量地塞米松抑制试验；(iii)深夜唾液皮质醇。虽然这三种检测的最终目的是相同的，即测量皮质醇，但深夜唾液具有最高的敏感性和特异性，使用最方便，使其成为使用最广泛的筛查试验。目前的指南建议至少进行两次尿液或唾液的皮质醇测量，以验证结果并提高检测的可信度。

在初步鉴别诊断为皮质醇增多症后，可以进行二次筛选试验来确定内源性库欣综合征的病因。通过测量血浆ACTH水平可以区分促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征和促肾上腺皮质激素非依赖性库欣综合征。高水平的促肾上腺皮质激素表明促肾上腺皮质激素依赖的过程。使用高剂量地塞米松试验可以看到两种促肾上腺皮质激素依赖过程(ACTH刺激性PA和分泌异位ACTH肿瘤)之间的区别。大剂量地塞米松可抑制PA的ACTH分泌，但这种负反馈在异位肿瘤中未见。对于生化表现提示分泌ACTH型库欣综合征的患者，MRI成像可明确诊断分泌ACTH型PA。众所周知，这些肿瘤很小，直径只有几毫米，所以很难用常规的MRI扫描发现。“鞍区”MRI方案可以帮助识别微小的微腺瘤。使用非诊断性MRI，大多数医院推荐静脉海绵窦采血，以确定存在一个小的分泌ACTH的PA。图3总结分泌ACTH型PA的诊断和治疗的建议方法。

图3.诊疗方法。图示为建议的垂体ACTH腺瘤的诊断和治疗方法。

3。治疗

经蝶窦手术是分泌ACTH 的 PA所致库欣综合征的一线治疗方法。手术后的治疗反应通过定期测量血清皮质醇来监测。一篇文献综述考虑了43项涉及6400例经蝶窦手术患者的研究，发现缓解率在42% - 97%之间(中位数为77.9%)，微腺瘤患者的缓解率较高。同一篇综述报告了复发率在0%到47%之间(中位数为11.5%)。同样，其他研究发现经蝶窦手术后的平均缓解率为75%。对于不完全切除的患者，建议重复切除，因为它可带来65%的患者得到缓解。当经蝶窦手术不成功时，可以采用药物治疗、放疗或双侧肾上腺切除术进行治疗。

药物治疗可分为两类:肾上腺阻断药物(如美替拉酮、酮康唑和米托坦)和神经调节药物(如丙戊酸钠、卡麦角林和噻唑烷二酮类)。肾上腺阻断药物在肾上腺水平起作用，减少肾上腺中皮质醇的合成和分泌。它们通过抑制肾上腺酶或抗肾上腺活性(见于米托坦)来发挥作用。神经调节药物在垂体水平抑制ACTH分泌。然而，这些药物没有一种被证明在长期抑制库欣病的ACTH分泌方面有效。近年来，帕瑞肽(一种生长抑素类似物)已被证明可显著降低库欣患者的皮质醇水平，但由于约72%的患者出现高血糖相关不良反应，其应用可能受到限制。

对于再次垂体手术有禁忌或失效，且不能单独使用药物干预来控制皮质醇增多症的患者，可用双侧肾上腺全切除术治疗。双侧肾上腺全切除可迅速抑制皮质醇分泌，从而迅速缓解症状。所有肾上腺切除术的患者都需要终身补充糖皮质激素和矿皮质激素。

放射治疗是最后一种治疗手段，常用于经蝶窦手术和药物干预均无法控制库欣综合征的严重疾病。放射治疗逐渐减少肿瘤，在放射治疗和生化控制之间有一个约12 - 24个月的潜伏期。在接受分割放疗的患者中，内分泌缓解率为46%至100%，在接受立体定向放疗的患者中，内分泌缓解率为10%至100%。虽然大多数垂体肿瘤是良性的，但一些亚组可能受益于小分子化疗或生物制剂形式的额外干预，如免疫治疗。欧洲内分泌学会(European Society of Endocrinology)提供了一份关于各种治疗方案的共识指南。

7. 无功能垂体腺瘤

无功能垂体腺瘤被描述为无激素性腺瘤。它们可以是有症状的，通过肿块占位效应引起神经和垂体功能障碍，也可以是无症状的，偶然发现，即垂体意外瘤。垂体意外瘤的定义是在影像学检查中由于不相关的原因而意外发现的垂体病变。

7.1。临床表现

无功能性PA的症状是由占位效应引起的，占位效应又可能是局部压迫非垂体组织或压迫垂体，导致下丘脑和垂体功能障碍。常见症状包括视交叉受压引起的视野缺损，以及硬脑膜刺激或张力增加引起的头痛。垂体功能低下是一种罕见的情况，通常由PA引起。垂体结构受压可导致垂体功能低下，表现为性腺功能低下和生长激素缺乏。在某些病例中，可由于肿瘤向海绵窦侧扩展而发生(CN III、IV、V1、V2或VI)颅神经功能障碍。

任何因肿块效应或偶然发现而怀疑为PA的患者，都需要进行激素检查，以识别病理分泌物，并帮助区分功能性和无功能性PA。MRI可以用来评估腺瘤的形态和位置，以及肿瘤是否存在于视交叉附近，以建议进行视野检查。对于大腺瘤患者，建议进行垂体功能低下评估(即筛查促性腺激素、促肾上腺皮质激素和促甲状腺激素)，并有助于术前和术后计划。图4总结了建议的无功能性垂体腺瘤诊断和治疗的方法。

图4。诊疗算法。图示为建议的无功能垂体腺瘤诊断和治疗方法。

7.3。治疗

无功能性PA的治疗方案包括主动监测、经蝶窦手术切除和放射治疗。经蝶窦手术仍然是导致肿块占位效应症状的无功能性PA的一线治疗干预。接受手术的患者中，共有80%至90%的患者视力得到改善。在大腺瘤没有压迫视交叉的情况下，可以采用观察等待方法(密切监视)。无症状垂体意外瘤的治疗策略各不相同。虽然一些研究表明对所有微腺瘤采用“观察-等待”方法,其他分类的治疗策略基于微腺瘤大小:意外瘤<5毫米不需要激素或影像学监测,而意外瘤>5毫米在后续2-5年应使用MRI每6-12个月监控肿瘤进展。如果肿瘤继续生长，应继续监测，根据肿瘤的大小和症状，可以建议进行手术。

放射治疗不推荐作为首选治疗方案。保留作为术后辅助治疗，特别是对于手术切除不完全的患者。与未接受术后放疗的患者相比，接受手术和术后放疗的患者无功能性PA的复发率较低。放射治疗后常见的副作用包括垂体功能低下，需要激素替代治疗(17% - 56%的患者)，视力下降(平均1.6%的患者)和继发性脑肿瘤(1.9% - 2.7%的患者）；相对危险度是普通人群的9.4倍)。因此，相对于广泛使用，术后放疗更倾向于个体化实施。

8.  罕见的垂体疾病

分泌促甲状腺激素的垂体腺瘤是一种罕见的PA，占所有PA的不到1%。通过MRI和甲状腺全套进行诊断，表现为肿块占位效应和/或甲状腺功能亢进症状。一线治疗包括经蝶窦手术，然后对缓解或对手术抵抗的患者进行药物治疗(生长抑素类似物或多巴胺激动剂)或放射治疗。

与PAs类似，颅咽管瘤、Rathke裂囊肿和结节病等疾病也可发生在鞍内和鞍上区域。虽然这些障碍很少见，但它们可能表现出类似于PA的症状，如头痛、视觉障碍和垂体功能低下。MRI特征，如肿瘤的形状、特征和增强模式，可以帮助区分PAs与其他罕见的垂体疾病。

9. 未来的方向

在本节中，我们提出了未来研究的三个领域。经蝶窦手术仍然是大多数PAs患者的一线治疗方法。然而，PAs接近重要的内分泌和血管结构可以抑制肿瘤的完全切除。在实践中，通常很难将正常垂体组织与异常肿瘤组织分开，这可能会导致垂体功能低下等术后副作用。在最近的研究中，使用荧光剂，如吲哚菁绿，在经蝶手术中已被发现是有用的。荧光剂在肿瘤组织中累积，提高了肿瘤边缘和周围结构的清晰度，有助于外科医生将其与正常垂体组织分离。因此，这些药物可以提高手术切除率，减少术后副作用。然而，我们需要对荧光引导下经蝶窦手术进行更多的研究，以更好地评估其安全性、有效性以及在改善术后临床结果方面的作用。

近年来，质子治疗被探索为PAs的潜在治疗方法，特别是作为放射治疗的替代方案，放射治疗通常是手术或耐药性PAs的默认选择。研究表明质子治疗是一种安全有效的PA靶向治疗方法，毒性低。它还降低了二次辐射诱发肿瘤的风险，如放疗时出现的脑瘤。然而，我们需要进一步的随机对照试验来更好地确定质子治疗的好处。

大多数PA病例是散发性的，发病机制未知。近年来，关于PAs的分子机制有很多研究。其中一项探索PA发病机制的研究指出，无功能PA和GH -PA中含有溴结构域蛋白4 (BRD4)的表达增加。BRD4是一种表观遗传调控因子，可导致癌基因(如c-myc和bcl2)的转录激活，从而导致PA细胞的增殖。在体内和体外的研究表明，BRD4抑制剂可以显著抑制PA的增殖。这些研究突出了BRD4作为无功能和GH-PA的潜在治疗靶点。虽然研究已经确定了一些参与PA发病机制的基因，但需要进一步的研究来全面了解PA背后的发病机制，以发现新的靶向PA治疗方法。

10. 结论

垂体腺瘤约占所有中枢神经系统肿瘤的15%。最近的数据显示，所有PAs中约40% - 66%为泌乳素瘤，14% - 43%为无功能垂体腺瘤，其余为分泌GH的腺瘤或分泌ACTH的腺瘤。虽然在这四种亚型中肿块占位效应都很常见，但其他症状也不同，这取决于垂体腺瘤分泌的主要激素。多巴胺激动剂是泌乳素瘤的一线治疗方法，而对于其他亚型，经蝶窦手术是一线治疗干预，其次是药物干预。放射治疗只用于手术抵抗和耐药的垂体腺瘤。对于病情缓解的患者，建议定期监测血清激素水平、MRI扫描和视野检查，以能及时发现肿瘤复发。