运动治疗膝骨关节炎的研究进展
摘要
膝骨关节炎是一种广泛发生于中老年人群的慢性退行性疾病，给患者带来巨大的躯体痛苦与沉重的社会经济负担。近年来，运动治疗因其安全性、有效性和经济性，被广泛应用于膝骨关节炎的一线治疗。本文就运动治疗膝骨关节炎的研究进展作一综述，主要包括运动治疗的种类、临床效果，并分别从生物力学层面和分子生物学层面介绍运动治疗的可能作用机制。
膝骨关节炎（knee osteoarthritis, KOA）是一种好发于中老年人的慢性退行性疾病，以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为主要特点，临床可表现为膝关节肿痛及活动受限，严重者甚至造成关节畸形。我国KOA患者众多，一项最新的大规模流行病学调查研究[1]显示：我国45岁以上中老年人症状性KOA的整体患病率达8.1%，其中，女性患病率为10.3%，男性为5.7%，特定地区甚至达13.7%。
目前，KOA尚无有效治愈方法，其治疗策略主要局限于药物治疗及外科手术。对于前者，非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）虽然能够有效镇痛，但并不能从发病机制上延缓或阻止关节软骨的变性及坏死；此外，大量的随机对照临床试验均表明长期服用NSAIDs会增加消化道出血、不良心血管事件及死亡风险。
人工关节置换术虽然是治疗终末期膝骨关节炎的重要方法，但由于假体寿命的限制，该方法并不适合年轻患者；此外，术后持续疼痛、假体翻修等并发症也会为患者带来巨大的躯体痛苦和沉重的经济负担[2-15]。
近年来，运动治疗的逐渐兴起为KOA的治疗提供了另一种思路。大量循证医学证据表明，运动治疗能够有效缓解关节疼痛、改善患膝功能，并延缓终末期手术干预的时间，是一项安全且有效的保守治疗方法。国内外多家学术机构，如美国风湿病学会、英国骨科医师协会以及中华医学会骨科学分会等都颁布指南将运动治疗纳入骨关节炎的一线治疗措施之中[16-24]。
本文总结了近年来国内外关于运动治疗的研究进展，并从运动治疗的种类、效果及作用机制等方面对其进行综述。
1.运动治疗的种类
广义来讲，任何能够增强或保持肌肉力量、促进躯体健康并且提高总体健康水平的活动均可归入运动治疗的范畴。运动治疗的目的可以是减重、增肌，但更重要的还是缓解骨关节炎症状。
目前运动疗法的分类方法尚无统一标准：根据运动学的动力学来源可分为主动运动和被动运动；根据肌肉收缩方式可分为等长运动、等张运动和等速运动；根据运动的生理特性分为力量运动、耐力运动、平衡运动、协调运动等。以运动的介质来分，可分为陆上运动和水中运动[2-5]。
1.1 肌力训练
肌力的改变在KOA的病程中有重要意义。一方面，肌力下降使膝关节周围肌腱、韧带等软组织强度降低，进而使关节不稳，造成胫股关节及髌股关节面应力分布异常[2]，这都会加重OA病程的进展。另一方面，KOA患者因肌肉组织的废用性萎缩，伸肌、屈肌肌力均明显减弱[3]，形成恶性循环。因此，加强肌力训练一定程度上能够稳定膝关节稳定性，改变胫股关节、髌股关节面应力分布，进而缓解患膝疼痛，改善膝关节功能。
肌力训练的部位主要包括：股四头肌、腘绳肌以及髋外展和内收肌群，其中股四头肌肌力训练应用最为广泛。据报道，KOA患者的股四头肌肌力下降幅度可达10%～60%[3]，而股四头肌肌力训练能够减小膝关节内收力矩[4]，进而降低膝关节内侧间室负载，延缓骨关节炎的发生发展。
此外，国外有学者研究发现股四头肌肌力训练还能减轻患者的感觉运动障碍。DeVita等[6]选取30例KOA患者并对其进行为期12周的股四头肌肌力训练，结果发现患膝疼痛及功能得到了显著改善。考虑到股四头肌肌力的下降会伴随着腘绳肌肌力的减弱，因此有学者认为保持腘绳肌和股四头肌肌力的合适比值对于维持膝关节稳定非常重要。
至于髋外展和内收肌群训练，因为学界对于膝骨关节炎患者的髋关节内收肌群肌肌力变化存在争议[7-9]，该方法在原理上的合理性有待进一步研究证实，临床上也较少使用。
根据肌肉收缩的方式，肌力训练又可分为：等长收缩训练、等张收缩训练和等速收缩训练。
①等长收缩训练：肌纤维长度无变化时产生张力，因此等长肌力训练不伴有关节活动，是一种静力性训练。
对于老年人以及膝关节周围肌力较弱、疼痛相对明显或关节腔积液较多的患者，等长肌力训练能够有效的缓解关节疼痛，防止肌肉的废用性萎缩。但考虑到训练过程中缺乏关节活动，因此等长收缩训练在改善神经肌肉控制方面效果并不理想[9]，需要配合其他肌力训练方式。
②等张收缩训练：恒定阻力负荷下的肌肉收缩运动，因此整个运动过程中肌肉张力不变。一方面，等张肌力训练能够使得肌纤维增粗肥大，有效改善肌肉萎缩，进而增强肌肉力量、恢复耐力水平；另一方面，等张肌力训练多安排在等长肌力训练之后，二者配合使用可以更加有效地提高肌力、改善肌肉功能。但急性期患者因局部肌力较弱，在训练过程中常出现强肌群的代偿，导致肌力训练不平衡，因此并不适合应用等张肌力训练。
③等速收缩训练：是一种动力性肌力训练方法。通过提供不同速度的肌力训练，该方法允许肌肉在整个活动范围内始终承受最大阻力，并产生最大肌力，因此兼有等长收缩和等张收缩的优点。此外，该训练技术能够根据患者的肌力水平，相应调节阻力大小，充分考虑患者个体化差异，同时也有较好的安全性。
1.2 关节活动范围训练
KOA患者的关节内外常存在不同程度的纤维组织挛缩及瘢痕粘连，这将导致关节僵硬、关节活动范围减少。因此关节活动范围训练是一种通过缓解患膝僵硬程度、改善关节活动范围，以减轻患者疼痛症状、提高生活能力的训练方法。
对于一般情况较好、能够完成部分主动活动的患者，鼓励他们进行主动锻炼活动。患者通过循序渐进的关节轴位运动，实现对肌肉、肌腱等关节周围组织的牵拉，以达到改善关节活动范围的目的。对于不能进行主动活动的患者，可以采用完全由外力作用（自身健肢、他人辅助、治疗器械等）产生的被动肌肉收缩以实现关节活动范围训练[5-10]。
1.3 有氧运动
KOA患者通常伴有不同程度的有氧代谢能力的下降，加剧患者下肢运动功能障碍，如平地行走、上下楼等日常活动。有氧运动能够增强患者的有氧代谢能力，提升躯体耐力水平。对于老年人来说，中、低强度的有氧运动有助于改善心、肺功能，而且相对安全。常见的训练方式包括：步行、慢跑、游泳、骑车。
Mangani[11]等对435例KOA患者进行一项为期18个月的随机对照临床试验，结果发现有氧运动能够显著缓解关节疼痛、提高步行速度，并且降低功能障碍评分。随着中国传统医学的进步与推广，太极拳、八段锦等具有中国特色的有氧运动方式逐渐广泛应用于KOA的预防与治疗。An[12]发现经过1年的八段锦练习后，患者WOMAC评分、SF-36评分明显得到改善，并且治疗过程中没有不良反应发生。
1.4 水中运动
水中运动疗法是一种基于水中浮力和流体阻力对人体作用的新型运动治疗方法，通常治疗水温控制在32℃～36℃[13]。
水中运动的好处在于：
①促进血液及淋巴循环，缓解关节内外纤维组织粘连，一定程度上修复损伤关节[10]；
②减轻关节受力负担，放松肌肉，并缓解骨骼肌肉系统疼痛、僵硬度；
③水本身是一种良好的温热治疗介质，该方法有运动治疗及温热治疗的双重作用。
Bartels等[14]研究发现，水中运动疗法能够短期内缓解关节疼痛、改善患膝功能，同时提高患者生活质量及精神健康水平；但长期（6个月）随访却没有观察到这种效果。因此，医务工作者们可以选择水中治疗作为长期运动治疗计划中率先进行的一种方式。
1.5 其他运动疗法
其他运动治疗方法还包括：手法治疗技术、本体感受训练[15]、神经生理疗法以及基于生物力学的瑜伽训练[16]等，根据文献报道均有不同程度改善膝关节功能，促进患者康复的治疗作用。
2.运动治疗的临床效果
根据文献报道，运动治疗的临床疗效主要包括：缓解关节疼痛、改善患膝功能、提高生活质量。
Huang等[17]将250例KOA患者随机分入传统治疗组及运动治疗组，并进行为期3个月的随访。结果发现1个月后运动治疗组患者的VAS评分及WOMAC评分显著降低，并且在3个月后，运动治疗组患者不论在疼痛缓解方面还是膝关节功能改善方面都明显好于对照组。曹曼林等[18]也通过研究物理联合运动治疗72例骨关节炎患者得出了相似的结论。
此外，一项观察时间长达1年的随机对照临床试验也得到了类似的结论，Nejati等[19]发现运动治疗能够显著缓解患者疼痛、改善VAS评分和KOOS评分。他们还发现患者在5次坐立试验及6分钟步行试验中的表现好于对照组。
刘克敏等[20]通过一项为期1年的前瞻性研究发现，肌力训练能够有效改善WOMAC评分及HSS评分，同时患者主诉以及平衡功能也不同程度地得到了改善。Kuntz[16]研究发现瑜伽运动治疗能够有效改善KOOS疼痛评分，缓解患者间歇痛。至于躯体功能方面，接受瑜伽运动治疗的患者的自我躯体功能评价普遍好于对照组，并且患者的生活质量评分也相对较高。
Aglamis等[21]招募34例KOA患者，并让其参加为期12周的多元运动治疗计划，结果显示：治疗组SF-36评分及WOMAC评分显著高于对照组，而且接受运动治疗后，患者的活力分数、躯体表现和总体健康评分均在训练中期和训练后期显著提高。运动治疗的临床效果并不是一成不变的，随着治疗时间的增长，其疗效也略有差异。
Fransen[22]在一篇系统综述中指出：运动治疗的疼痛缓解效应在开始训练后2～6个月略有下降，但较基线水平仍有显著统计学差异。开始训练6个月后，运动治疗与对照组相比并不能有效缓解疼痛，但是在改善膝关节功能方面，运动治疗效果依旧显著。
因此，运动治疗缓解关节疼痛是一种短期效应，治疗6个月后疗效并不显著；但长期坚持运动治疗有助于恢复与改善膝关节功能，进而提高患者的生活质量。
3.运动治疗的机制
3.1 生物力学机制
正常的生物力学环境在维持关节软骨完整性方面有重要作用。异常过度的应力作用、关节负荷传导的紊乱都可以导致软骨细胞、细胞外基质以及软骨下骨三者的合成-分解偶联失衡，进而导致膝关节炎的发生发展。运动治疗通过增加肌力介导骨关节炎症状的缓解。
Fransen等[22]研究发现，运动治疗前后股四头肌等长收缩肌力的变化与患者主观疼痛缓解情况及功能的改善情况呈正相关关系。同时，Shakoor等[23]采用WOMAC疼痛评分标准对患者疼痛情况进行评估，也发现了类似的结果。此外，Knoop等[24]研究发现：这种关系不仅局限于股四头肌，增加大腿后群肌（如腘绳肌等）的肌力同样能够缓解患膝疼痛、改善膝关节WOMAC功能评分，并获得更好的起步试验结果。
一方面，增强大腿肌力能够降低膝关节内收力矩峰值，使地面反作用力的作用点外移，降低膝关节内侧间室负载。一定程度上起到缓解疼痛，改善膝关节功能的作用。另一方面，较强的大腿肌力能够使患者完成更多的日常活动，如上下楼梯及步行活动等。随之带来的精神心理状态，如抑郁状态、自我效能评价、总体健康情况、规避运动情况的改善同样是介导症状缓解可能的原因之一。
此外，股四头肌肌力的增加强化了对膝关节的挤压作用，进而改善软骨营养状况，在增加软骨质量、缓解软骨炎症方面有积极作用，一定程度上能够阻止或延缓软骨进一步退行性改变[22]。而肌力增强对关节周围组织，如关节囊、肌腱、韧带等有一定的保护作用，从而降低膝关节进一步损伤的风险[25]。同时，强有力的肌肉收缩能够促进静脉和淋巴回流，有利于消除关节肿胀，增强关节功能[2-10]。
运动治疗能够改善本体感受功能，这同样可能是运动治疗介导骨关节炎症状缓解的可能机制之一。
一方面，既往文献表明：本体感觉的减退与缺失不仅会导致关节稳定性降低、关节运动控制不良以及步态异常，而且会继发前交叉韧带、半月板等软组织损伤[26]，进而加速关节软骨退变、加重患者疼痛症状，甚至导致残疾[27,28]。
另一方面，骨关节炎患者的关节机械感受器不同程度受损，而肌力的减弱也会抑制γ-运动神经元的激活、降低肌梭敏感性[29]。这些都会反过来加重本体感觉受损情况，形成恶性循环。
运动治疗能够通过特殊的训练方法直接作用于本体感受器，促进本体感觉信号经膝关节周围肌肉、肌腱、关节囊、韧带、半月板、关节软骨的感受器传入神经中枢，并通过反射回应和肌张力调节回路介导肌肉收缩运动[2-15]，达到稳定关节、增强膝关节伸膝肌力的效果。
Lin等[15]研究发现，基于改善本体感觉功能的运动治疗方式能够显著增加膝关节伸肌力矩，并且有效改善膝关节位置觉、行走速度以及肌肉力量。然而，部分研究结果表明，本体感觉的改善并不能显著提高WOMAC 功能评分以及KOOS 评分[30,31]。
由此可见，运动治疗的本体感觉改善机制主要停留在假说层面，其有效性与合理性仍需进一步的研究加以佐证。
3.2 分子生物学机制
近年来，许多研究表明细胞因子和炎症介质作为重要的影响因素参与KOA的发病过程。
Helmark等[32]研究发现，运动治疗能够显著提高患者关节腔内和滑膜周围的IL-10水平。作为重要的合成性细胞因子，IL-10能够作用于软骨细胞，抑制IL-1、TNF-α等分解性细胞因子的合成以及NOS和MMPs的表达，对软骨细胞有直接的保护作用[33]。
MMP-3是基质金属蛋白酶家族（matrix metalloprotein, MMPs）中重要的成员之一，参与降解多种细胞外基质[34]；同时MMP-3能够激活其他基质金属蛋白酶原，进一步加速软骨破坏和骨关节炎的发病[35]。在另一项为期4周的随机对照临床试验中，陈辉等[36]发现，与单独药物治疗相比，运动结合双氯芬酸治疗KOA能够更加显著地降低关节滑液中MMP-3的含量，一定程度上延缓关节软骨退变进程。
软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligo meric matrix protein, COMP）是目前应用最为广泛的关节疾病生物学标志物，能够较好的反映骨关节炎的潜在风险以及骨关节炎疾病的发生、发展和预后情况[37]。研究表明，运动治疗能够显著降低血清及关节滑液中COMP浓度[38,39]。这也间接反映运动治疗在调节关节软骨代谢、降低软骨丢失量方面的潜在作用，但其具体机制尚不明确，仍需进一步研究。
氧化系统-抗氧化系统失衡在骨关节炎的发病过程中起到重要的作用[40]。病理条件下，过度的生理机械应力刺激关节软骨细胞产生大量反应活性氧类（reactive oxygen species, ROS），加速线粒体的衰老、死亡。同时，骨关节炎时自由基清除剂过氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）存在一定程度的损伤，反映了抗氧化系统的受损。
一方面，运动治疗能够提高抗氧化酶活性，减少ROS对软骨细胞及组织造成的氧化应激损伤。Cifuentes等[41]研究发现，大鼠经过为期8周的跑步机中等强度运动，其SOD活性较骨关节炎对照组显著增高（运动治疗组：13.90nmol/mg；骨关节炎对照组：7.17nmol/mg）。
另一方面，尽管中等强度的运动会刺激中性粒细胞脱颗粒，促进髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）的产生，但其程度弱于骨关节炎；而且此时SOD并未受损，因此氧化系统-抗氧化系统保持平衡。此外，MPO能够改善提高血液抗菌能力，激活骨髓生成更多粒细胞，并且招募大量富含溶酶体阳离子蛋白的中性粒细胞进入循环[42]。
运动治疗还可能会对关节腔的微环境产生一定影响。研究表明持续被动运动，如关节屈伸有利于改善关节腔微环境，使其更有利于关节软骨修复，而且这种正性保护作用在正常关节负载的条件下才能够显现。
Song等[43]通过手术方法建立大鼠骨关节炎模型，并且进一步研究发现，4周的中等强度运动能够促进Ⅱ型胶原、蛋白聚糖相关基因表达，同时改善大鼠关节软骨的形态学、组织学以及免疫学评分。
至于运动治疗缓解疼痛方面，Allen等[44]认为可能与激活阿片受体相关通路有关。
4.展望
运动治疗作为一种安全有效的物理治疗手段，目前已广泛应用于KOA的一线治疗当中。越来越多的证据表明，除研究较多、应用较广泛的肌力训练外，关节活动范围训练、有氧运动、水中运动等多种运动治疗形式同样能够有效缓解关节疼痛，改善患膝功能，提高患者的生活质量。
在生物力学方面，运动治疗可能通过增强肌力，改善本体感觉功能来介导骨关节炎症状的缓解；而在分子生物学层面，细胞因子稳态、MMP-3及COMP都是运动治疗的潜在作用机制，需要进一步的研究证实。
现阶段运动治疗同样存在诸多问题：
①未充分考虑患者骨关节炎病情的阶段性变化以及患者基础运动能力水平的差异；
②大部分现有临床指南并未针对运动治疗的动作细节、具体形式、强度及疗程设计统一标准和规范，不恰当的运动可能加重原有症状，甚至造成不可逆的畸形；
③相关研究设计和质控呈多样性，部分试验在标准对照的选取方面存在一定缺陷，因此研究异质性较高。
综上所述，应该充分考虑不同患者的生理特点差异，评估并监测身体健康状况，制定安全、有效的个性化“运动处方”，在规避相关副作用及不良事件的同时，使得运动治疗的效益实现最大化。
参考文献
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作者：高嘉翔 陶可 陈坚 林剑浩