Mitsunobu reaction | 光延反应
定义
在二烷基偶氮二羧酸盐和三烷基或三芳基膦存在下，伯醇和仲醇被亲核试剂取代，被称为Mitsunobu reaction(光延反应)
反应通式
起源与发展
1967年O. Mitsunobu(光延旺洋)等报道，在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦(Ph3P)的存在下，仲醇可以有效地与羧酸进行酰化。几年后，研究表明，在该反应条件下，具有光学活性的仲醇的构型发生了完全的反转。后来发现，这一方法对于合成具有旋光活性的胺、叠氮化物、醚、硫醚甚至烷烃都是通用的。最早发表：Mitsunobu, O.; Yamada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380−2382. 综述：Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1−28
反应的一般特征
1)伯、仲醇是最佳底物，仲醇的构型完全翻转;
2)叔醇不发生反应，但某些叔丙炔醇已成功转化;
3)亲核试剂为较酸性化合物(pKa≤15);
4)在氧亲核试剂中，羧酸生成酯、醇和酚生成醚，而硫醇和硫酚生成硫醚;
5)常见的氮亲核试剂有亚胺、羟基酸、氮杂环、酰肼;
6)也可以形成碳碳键，但亲核试剂主要是活性亚甲基化合物(β-二酮、β-酮酯等);然而，β-二酯的反应活性性较低;
7)分子内反应也可行，可制备3-、4-、5-、6-、7元环醚和环胺;
8)当卤化物离子源(如烷基、酰基卤化物、卤化锌)与DEAD/Ph3P一起使用时，醇底物会转化为相应的伯卤和仲卤化物;
9)反应通常在四氢呋喃中进行，但也可以使用1,4-二氧六烷和DCM;
10)Ph3P或 (n-Bu)3P是最常用的磷酸盐;
11)偶氮二羧酸试剂通常是DEAD和DIAD，这两种试剂可以互换使用;
12)反应温度通常在0 ℃至25 ℃之间，但某些位阻基底可能需要更高的温度;
13)在典型的程序中，将膦、醇和亲核试剂的混合物溶解，随后滴加偶氮二甲酸酯溶液；或者，偶氮二甲酸酯先与膦反应，然后醇和亲核试剂的混合溶液滴加。
机理机理的第一步，三苯基磷与偶氮羧酸酯生成两性离子加合物，随后从亲核试剂中夺取质子，生成亲核阴离子；接着醇与磷结合生成磷氧化合物，同时释放出氢化偶氮羧酸酯，最后亲核阴离子从醇背面进攻，得到构型翻转产物。
反应实例
1) DOI: 10.1126/science.aax3353
2) DOI: 10.1016/j.tetlet.2018.09.008
3) DOI: 10.1002/aoc.4464
应用于天然产物全合成中
4) DOI: 10.1002/asia.200700182
Mitsunobu反应起源、机理、改进与应用的综述
5) DOI: 10.1021/ja063141v
金属有机催化的Mitsunobu反应
评述Mitsunobu反应发展至今已有半个多世纪，但是其应用范围是越来越广泛，反应条件和试剂的改进也在不断优化进行中。这是一个非常实用的有机人们反应。
参考
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