【文献采撷】新辅助度伐利尤单抗联合或不联合SBRT治疗早期NSCLC：一项单中心、随机对照、II期研...
新辅助度伐利尤单抗联合或不联合SBRT治疗早期NSCLC：
一项单中心、随机对照、II期研究
【背景】
鉴于PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC中取得的重大突破，数项研究探索了新辅助免疫治疗的价值。在一项小样本的探索性研究中，2个周期的纳武单抗新辅助治疗在22例早期NSCLC中取得了45%的大体病理缓解（MPR）率。然后，后续研究报道的MPR率并没有那么乐观。例如，突变肺癌联合会（Lung CancerMutational Consortium）一项研究的初步结果显示，新辅助阿特珠单抗治疗在101例IB-IIIA期NSCLC中的MPR率为18%；Neostar研究显示3周期新辅助纳武单抗治疗的MPR率为22%；PRINCEPS研究中，新辅助阿特珠单抗在30例患者中取得了14%的MPR率；IONESCO研究的新辅助治疗药物为度伐利尤单抗（I药），MPR率为18%。以上数据与既往报道的新辅助化疗的MPR率相当。即使如此，联合治疗有望提高MPR率。2项研究显示新辅助免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗的MPR率高达57%和73%。此外，一系列临床前及临床研究显示，8Gy*3f的SBRT能够增强ICI的免疫治疗效应。
该项研究对比了8Gy*3f的SBRT联合I药新辅助治疗与I药新辅助治疗的疗效和毒性。
【方法】
1. 研究设计
这是一项前瞻性、单中心、随机对照、非盲II期研究。
2. 主要入组标准
① ≥18岁；
② ECOG0-1分；
③ 活检证实为NSCLC；
④ cI-IIIA期（AJCC 7th）；
⑤ 可手术切除（专业胸科医师评估）；
3. 主要排除标准：
① 同时性多原发癌；
② 3年内患其他恶性肿瘤；
③ 活动性免疫性疾病；
④ 免疫抑制；
⑤ 影像学证实的肺纤维化。
4. 流程：
5. 终点：
主要终点为MPR率（原发灶）。次要终点包括全组2年的DFS（与历史数据对比）和两组的治疗反应率及安全性。
【结果】
1. 入组情况及患者特征
2017-1-25至2020-9-15，共筛选了96例患者，60例符合入排标准，各有30例随机到SBRT I药组和I药组。除PD-L1表达外，两组的各项临床病理因素均衡。SBRT I药组PD-L1阳性者占77%，而I药组只占43%。全组人群中，EGFR突变阴性者占80%， IIIA期约占45%，腺癌约占55%，鳞癌约占40%，吸烟者占大多数。
2. 治疗完成情况和MPR率
所有患者接受了至少1周期的新辅助I药治疗，SBRT I药组均完成了处方剂量的放疗。两组各有26例（87%）患者接受了手术。SBRT I药组R0切除率为83%（25/30），I药组R0切除率为77%（23/30）。ITT人群的病理缓解情况如图2所示，其中不能接受手术的患者设为未能达到MPR。SBRT I药组的MPR率为53.3%（95% CI 34.3–71.7），I药组的MPR率为6.7%（95% CI0∙8–22∙1），两组差异显著（[OR] 16∙0，95%CI 3∙2–79∙6；p<0∙0001）。SBRT I药组的PCR率达50%。SBRT I药组腺癌和鳞癌的MPR率分别为44%和66%。所有18例达到MPR的患者均有吸烟史。各临床分期MPR率如表2所示。
3. 治疗反应与MPR关系
SBRT I药组16例达MPR的患者中，11例（69%）达临床PR，5例（31%）达临床SD；I药组2例达MPR的患者中，1例（50%）达临床PR，1例（50%）达临床SD。
4. 毒性
SBRT I药组和I药组的3-4级毒性发生率分别为20%和17%。最常见3-4级毒性为高脂血症（SBRT I药组3例）和低钠血症（I药组3例）。SBRT组1例心肺毒性死亡（术前）。I药组1例卒中死亡（术前）。
5. 事后探索性分析
1) EGFR突变与MPR的关系
52例手术切除的患者中，两组各有5例EGFR突变患者。去除这10例患者，SBRT I药组和I药组的MPR率分别为71%和10%。其中，SBRT I药组的PCR率为38%。
2）纵隔淋巴结降期至N0与MPR的关系
SBRT I药组66%（4/6）患者由N2降期至N0；I药组14%（1/7）患者由N2降期至N0。
3）PD-L1阳性患者MPR对比
在已知PD-L1表达状态的患者中，SBRT I药组和I药组各有79%（23/29）和46%（13/28）患者PD-L1表达阳性。在PD-L1阳性患者中，SBRT I药组和I药组的MPR分别为64% [95% CI，42∙9–80∙3]和8% [95% CI，0∙43–35∙4]（p=0.0034）。多因素Logistic回归模型校准后，SBRT I药与MPR显著相关（校准OR=12∙6,95% CI，2∙5–64∙7;；p=0∙0024）。
4）治疗前后的免疫表型变化
SBRT I药组肿瘤组织在治疗前后有显著的免疫表型变化，成熟和未成熟树突状细胞、M1和M2巨噬细胞以及成纤维细胞在疗后显著增加。而I药组治疗前后的免疫表型无显著改变。与I药组相比，SBRT I药组的MHC-II基因表达显著增加。此外，在SBRT I药组中，达到MPR患者的MHC-1基因表达明显升高。
【结论】
本研究显示，原发灶8Gy*3f的SBRT联合I药新辅助治疗耐受性良好、安全，并能够取得更高的MPR率。这种放免联合模式的抗肿瘤效应可能得益于抗原提成细胞和MHC分子表达的增加。目前正在开展类似设计的更大样本的研究。
【参考文献】
Nasser K Altorki, Timothy E McGraw, AlainC Borczuk, et al. Neoadjuvant durvalumab with or without stereotactic bodyradiotherapy in patients with early-stage non-small-cell lung cancer: asingle-centre, randomised phase 2 trial. Lancet Oncol . 2021 May17;S1470-2045(21)00149-2. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00149-2. Online ahead ofprint.
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（责任编辑：包永兴）