Science子刊：重编程脂质代谢，防止T细胞衰老，增强癌症免疫

免疫疗法，包括免疫检查点阻断疗法和过继性T细胞疗法，免疫疗法的出现为某些类型的癌症患者带来了可喜的结果，但总体有效率仍因癌症类型而异，多数癌症患者对肿瘤免疫疗法没有反应。

免疫疗法的治疗功效和免疫应答的关键决定因素之一是患者体内已存在的T细胞或输入的T细胞在抑制性肿瘤微环境中的功能状态，如果患者的T细胞功能状态异常或被耗尽，那么癌症就会继续发展。

因此，进一步了解抑制性肿瘤微环境内导致T细胞功能异常的机制，对于肿瘤免疫治疗至关重要。

今日，圣路易斯大学医学院彭光勇教授团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：Reprogramming lipid metabolism prevents effector T cell senescence and enhances tumor immunotherapy 的研究论文。

这项研究证实了肿瘤微环境中的肿瘤细胞和调节性T细胞（Treg）通过促进磷脂酶A2-IVA的表达，诱导T细胞的脂质代谢的改变和衰老，从而导致肿瘤免疫逃逸。而通过抑制磷脂酶A2-IVA能够重编程T细胞脂质代谢，防止T细胞衰老，并增强抗肿瘤免疫力和免疫治疗效果。

这些发现确定了肿瘤微环境中T细胞衰老与脂质代谢调控之间的联系，表明靶向脂质代谢可以进一步提高癌症免疫疗法效果，也为肿瘤免疫疗法提供了新的靶点。

T细胞的功能状态是有效抗肿瘤免疫和免疫疗法的关键决定因素。研究团队发现，恶性肿瘤细胞和调节性T细胞（Treg）驱动的T细胞衰老是癌症发展中的普遍特征，T细胞的衰老导致对癌细胞杀伤能力的降低。

衰老的T细胞具有活跃的葡萄糖代谢功能，但其脂质代谢不平衡。这种不平衡的脂质代谢会导致脂质代谢酶表达改变，进而改变脂质种类和T细胞中脂质滴的积累。而细胞代谢（包括脂质代谢）指导T细胞的存活、增殖和效应功能等。

肿瘤细胞和调节性T细胞（Treg）正是通过促进T细胞的磷脂酶A2-IVA的表达，诱导T细胞的脂质代谢的改变和衰老。

研究团队在黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型中进行了验证，试验结果表明，抑制磷脂酶A2-IVA可以重编程效应T细胞脂质代谢，防止T细胞衰老，并增强抗肿瘤免疫力和免疫治疗效果。

总的来说，这项研究证实了肿瘤微环境中的肿瘤细胞和调节性T细胞（Treg）通过促进磷脂酶A2-IVA的表达，诱导T细胞的脂质代谢的改变和衰老，从而导致肿瘤免疫逃逸。而通过抑制磷脂酶A2-IVA能够重编程T细胞脂质代谢，防止T细胞衰老，并增强抗肿瘤免疫力和免疫治疗效果。

这些发现确定了肿瘤微环境中T细胞衰老与脂质代谢调控之间的联系，表明靶向脂质代谢可以进一步提高癌症免疫疗法效果，也为肿瘤免疫疗法提供了新的靶点。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/13/587/eaaz6314