方法｜Nature Chem：烷基胺对芳烃的胺化

引言

第一作者是Alessandro Ruffoni

通讯作者是Daniele Leonori

该研究报道了烷基胺对芳烃区域选择性地胺化：

1

 简介

从原料药到药物和聚合物，用于制备芳香胺的碳氮键的形成反应，是全球生产高价值材料的五大反应之一。芳胺的制备方法，在学术界和工业界都是具有重大影响意义的。

含氮芳香化合物，在药物、农药和有机材料中广泛存在。在药物制备中，氮的引入反应占到30%以上。传统方法中，通常对芳烃进行硝化，再经过还原操作，引入胺：

硝化步骤通常需要苛刻的条件，并且选择性低，以及后续功能化(例如，选择性烷基化)困难，这些都推动了替代方法的发展。

Buchwald–Hartwig, Ullmann和Chan–Lam交叉偶联反应，在芳烃胺化上取代了巨大成功，极大地推动了相关领域地科研与产业化发展。尽管这些方法用途广泛，但它们只适用于预官能化的芳香烃，如芳基卤化物或芳基有机硼，因为它们需要在金属催化剂上进行氧化加成或置换。虽然这确保了位点选择性，但芳香预功能化需要额外的步骤，对于有些底物而言将会比较困难。

金属催化的偶联在复杂和多功能底物上组装sp2 C-N键的应用，有时具有挑战性，特别是在药物先导物晚期修饰时候。

无导向的芳烃C-H胺化是一种有吸引力的、便宜的的和原子经济的策略，用于构建芳香胺骨架。因此，一个重要的合成挑战仍然存在：目前还没有攻克，烷基胺在C-H胺化中以一般和区域选择的方式直接使用。

因此，一种能够在单一化学步骤中选择性地将胺官能团引入药物先导物的方法有可能绕过漫长的合成路线，更重要的是，为高价值分子的化学空间探索提供更大的能力。

作者在此提出了一种光氧化还原策略，以实现这一目标，并使烷基胺和芳香烃的直接和高位置选择性偶联

2

设想与探索

作为开发C-N键形成新方法的首要目标的一部分，作者推测简单胺(A)可以通过原位生成无痕的N-亲和随后的质子化进行双激活

胺与NCS反应转化为N-Cl代化合物B，随后在Brönsted酸作用下，转化为氯胺盐C，接着可以对芳烃进行氯化

另一方面，通过光催化对单电子转移，生成胺自由基；再与芳烃发生自由基加成，最后再经过单电子转移过程，和脱质子化，即可得到芳烃胺化产物

随后，作者根据以上设想，进行反应的探索：

在Ru(bpy)3Cl2光催化剂作用下，哌啶分别和叔丁基苯、甲氧基进行反应探索

结果，发现叔丁基苯，在高氯酸和HFIP条件下，可以高收率地获得胺化产物，并且区域选择性为对位：间位达到7:1

当底物为富电子的甲氧基苯，在乙腈溶剂中，对甲基苯磺酸处理时，特异选择性地制备得到4-甲氧基氯苯，收率达到了90%；当使用高氯酸时，反应则以胺化为住，收率94%，对位和间位胺化比例为3:2.

随后，作者进行了循环伏安法研究：

循环伏安法研究表明，N-氯哌啶在质子化作用下的还原电位向正值转移，证实了其易于进行单电子转移还原

用Ru(bpy)3Cl2和质子化N-氯哌啶进行的紫外-可见吸收化学计量学研究表明，在蓝光照射下发生SET

3

适用范围

研究获得最佳反应条件后，作者开始将该方法进行底物适用性研究：

由结果可知，该反应对于多种类型芳烃都具有适用行，大部分反应收率优秀；并且，反应都具有良好都区域选择性

随后，作者对于胺片段进行研究：

从上述研究，可见该反应对于仲胺类型的底物，具有非常广泛的适用范围，并且对于底物中含有活泼羟基、脂基、叠氮基团、端烯等官能团，都可以兼容

最后，作者还尝试了一些伯胺底物，也取得了不错都反应结果

4

应用

作者将该反应进行了部分应用展示：

这些例子表明，该反应对于药物后期官能团化和修饰，具有强大的应用价值，可以非常方便、直接地获得大量的修饰药物。这将非常有利于药物结构的多样化研究

反应在芳基碳胺化应用中，表现也非常令人满意

评述

C-N键的构建是有机化学领域中研究的重点

芳烃碳氢活化胺化，具有非常重要的应用价值

因此，开发更为简便高效、经济绿色的构建C-N键的方法，仍然是今后科研的重点

化解 chem，一起全合成