肠道菌群会影响癫痫发作吗？

癫痫，就是我们俗称的“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据估计我国约有900万左右的癫痫患者，其中500-600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，癫痫已经成为我国神经科的一大常见病。有35%的癫痫病例与遗传背景直接相关，这类患者的脑部没有可解释症状的结构变化或代谢异常；而其余病例被认为与大脑损伤相关，比如头部创伤、肿瘤、中风、围产期脑损伤或感染等。经典的癫痫治疗包括抗癫痫药物、手术、迷走神经刺激和生酮饮食。

尽管在治疗癫痫药物的发现方面取得了进展，但是仍有大约三分之一的癫痫患者难以治疗。这类患者在经过至少两种适当的抗癫痫药物正规治疗，而且药物已经用到最大耐受剂量后，仍然无法控制癫痫发作，称之为难治性癫痫或耐药性癫痫。新的证据表明，难治性癫痫患者的肠道菌群组成和功能发生了变化，肠道菌群可能在癫痫的发生中发挥重要作用。

微生物-肠-脑轴

我们的胃肠道和中枢神经系统之间存在着复杂的双向相互作用，称之为“肠脑轴”。中枢神经系统通过神经内分泌系统（HPA轴）和自主神经系统调节胃肠道的功能和完整性，包括肠道屏障通透性、胃肠道运动、肠道分泌活性和肠道菌群组成等。同时，胃肠道系统也可以通过促进突触发生、应激反应激活、神经递质合成和血脑屏障完整性来影响大脑功能和行为。肠道菌群在大脑和肠道之间的这种相互作用中发挥重要作用，因此又提出了“微生物-肠-脑轴”的概念。

我们的胃肠道中生活着约1000种不同种类的数以万亿计的微生物，它们的数量远远超过人类自身细胞的数量。虽然核心肠道菌群的组成在生命的前几年就已经形成，但是在人类发展过程中，受到感染、药物、疾病和饮食等各种因素的影响，肠道菌群可能会发生动态变化。肠道菌群在肠道免疫系统的发育和成熟、抵御病原体、新陈代谢稳态等中起着至关重要的作用。肠道菌群也已被证明可以通过神经网络、神经内分泌系统、代谢和免疫系统影响中枢神经系统生理学和神经传递。

近年来，微生物-肠-脑轴成为了神经科学研究的热点。越来越多的研究表明，肠道菌群失调与各种神经系统疾病的发生和发展有关，比如抑郁症、自闭症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病等。最近的研究也表明，癫痫，特别是难治性癫痫，与肠道菌群组成或功能的变化有关。

肠道菌群会影响癫痫发作吗？ 

动物和人类研究提出了一些证据支持肠道菌群失调在癫痫发作中的作用，特别是难治性癫痫。肠道菌群和大脑之间有五种可能的交流途径，包括神经连接、神经内分泌（HPA轴）、神经递质生物合成、肠道免疫系统以及肠道黏膜屏障和血脑屏障之间的互连。

与此同时，有一些病理生理学途径可能将肠道菌群失调与癫痫发生联系在一起：

• 肠道细菌释放的神经递质（特别是5-羟色胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸等）会对神经网络产生直接影响，这会影响中枢神经系统兴奋和抑制之间的平衡。

• 在稳态条件下，肠道细菌通过迷走神经刺激肠道神经系统的传入神经元，从而诱发抗炎活性。肠道正常菌群的组成和功能的紊乱可能会使免疫平衡向过度炎症的方向转移。

• 具有抗炎作用的短链脂肪酸的正常生物合成减少，是肠道菌群失调诱发继发性神经炎症并引发癫痫发作的一个强有力的致病机制。

• 肠道菌群组成和功能的变化可能通过破坏下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）和对应激的正常反应，或者通过调节脑源性神经营养因子（BDNF）的水平，从而影响癫痫发作机制。

• 内源性大麻素信号是大脑关键的突触传递调节者。内源性大麻素能够抑制病理性的神经元兴奋性，因此，其紊乱可导致癫痫的发生。肠道菌群失调也可能干扰内源性大麻素系统，可能与癫痫的发病机制有关。

• 最后，癫痫发生可能反映了肠道黏膜屏障和血脑屏障完整性的破坏，这也受到肠道菌群的影响。肠道菌群的变化可能导致产脂多糖（LPS）的细菌增多，从而导致肠道黏膜屏障通透性增加，LPS会进入血液引发炎症，导致一些炎症因子的产生。外周产生的这些炎症因子可能作用于血脑屏障，增加其渗透性，并允许这些促炎细胞因子进入中枢神经系统。

总之，微生物-肠-脑轴似乎可以通过多种途径参与到癫痫的发作和维持中来。旨在恢复肠道菌群的措施，包括饮食调整、抗生素、益生菌和益生元干预等，目前也正在深入研究之中，它们可能代表未来治疗癫痫的潜在方法。

哪些研究表明了肠道菌群在癫痫中的作用？

• 癫痫患者的肠道菌群组成

越来越多的研究提示，肠道菌群失调可能参与癫痫的发生。一些观察性研究和介入性临床研究调查了癫痫患者与健康个体之间的粪便菌群组成的差异：

1、四川大学华西医院的研究人员调查了42例难治性癫痫患者，49例药物敏感性癫痫患者和65例匹配的健康对照者（患者家属）的肠道菌群。结果显示，难治性癫痫患者的粪便菌群发生了明显的改变，主要表现为一些罕见菌群的丰度异常增加；而药物敏感性患者的肠道菌群组成与健康对照者很相似。

2、2020年，四川大学华西医院的另一项研究比较了55例癫痫患者（30例难治性癫痫和25例药物敏感性癫痫）与46例健康对照者（患者的健康配偶）的粪便菌群。结果发现，癫痫患者的肠道菌群组成发生了重大变化，包括多样性减少以及细菌门和属水平上的变化。特定的肠道细菌也根据不同的临床表型（难治性癫痫和药物敏感性癫痫）而发生改变，可以作为疾病诊断的潜在生物标志物。

3、2017年，深圳儿童医院的一项研究评估了14名婴儿难治性癫痫患者和30名年龄匹配的健康婴儿（平均年龄约2岁）的粪便菌群。结果同样发现，他们的菌群存在显著差异，健康婴儿的肠道菌群多样性更高，难治性癫痫婴儿的厚壁菌门和变形菌门细菌丰富更高，而拟杆菌门和放线菌门细菌丰度降低。在细菌属水平上，克罗诺杆菌属（Cronobacter）在难治性癫痫婴儿中占优势，而健康婴儿拥有更多的拟杆菌属、普氏菌属和双歧杆菌属细菌。

4、2019年瑞典的一项研究评估了12名2-17岁的儿童难治性癫痫患者以及他们的健康父母的粪便菌群。结果发现，癫痫患者的菌群多样性略低，硬壁菌门和放线菌门的相对丰度增加，而拟杆菌门和变形菌门的相对丰度降低。

虽然现在关于癫痫患者肠道菌群组成的研究还有限，而且不同的研究发现也存在一定的差异性，但已经充分说明，癫痫患者的肠道菌群组成发生了明显的变化。

一些啮齿动物癫痫疾病模型的研究提示了肠道菌群在癫痫发作中的作用，肠道菌群失调可能增加癫痫的易感性。在一项对老鼠癫痫模型的研究中发现，在压力条件下，这些动物更容易发生癫痫发作。压力能够改变肠道菌群，当这些压力大鼠的粪便细菌被移植到非压力动物体内时，后者对癫痫发作的敏感性也会增加。

在另一项小鼠研究中，肠道炎症会增加药物诱发的惊厥活动，降低抗癫痫药物的疗效。抗炎可以减少癫痫发作的易感性，恢复了抗癫痫药物的有效性。

革兰氏阴性菌引起的肠道感染可以导致遗传易感小鼠脑海绵状血管畸形的形成，这是一种大脑毛细血管结构异常，易于引发中风和癫痫发作。然而，当这些小鼠在无菌环境下饲养时，它们不会形成脑海绵状血管畸形。因此，肠道菌群的改变可能增加癫痫的易感性。

• 癫痫的治疗研究

通过益生菌、益生元、抗生素或饮食调节肠道菌群的研究也证明了肠道菌群在癫痫发生中的作用。

1、生酮饮食研究

生酮饮食是自20世纪20年代以来用于治疗儿童难治性癫痫的一种非药物治疗干预，这是一个脂肪比例高，碳水化合物比例低，蛋白质和其它营养素合适的配方饮食。这种饮食模拟了人体饥饿的状态，由于缺乏碳水化合物，身体无法通过新陈代谢产生葡萄糖，而是依赖脂肪代谢产生的酮体作为另一种身体能量的供给源。

各种临床研究和荟萃分析报告了生酮饮食在难治性癫痫治疗中的积极结果，特别是儿童患者。生酮饮食可以改善癫痫发作的严重程度并降低发作频率。生酮饮食可能通过多种机制发挥抗癫痫的作用，这些机制可能因不同类型的癫痫而有所不同。最近有研究表明，肠道菌群可能干扰生酮饮食的抗癫痫作用。

2018年，加州大学洛杉矶分校的一项关键研究发现，特定肠道细菌在生酮饮食的抗癫痫作用中发挥至关重要的作用。首先，研究人员在两种小鼠难治性癫痫模型（一种是6Hz角膜刺激癫痫模型，另一种是自发性强直性阵挛性癫痫）中发现，生酮饮食对小鼠肠道菌群产生了很大的影响，而且吃这种饮食的小鼠的癫痫发作次数明显减少。具体来说，嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）和副拟杆菌属某种细菌（Parabacteroides spp）的水平在生酮饮食后显著增加。然而，在无菌小鼠和抗生素清除肠道菌群的小鼠中，生酮饮食不再能够有效地防止癫痫发作。只有给它们同时补充嗜黏蛋白阿克曼氏菌和那种副拟杆菌后，生酮饮食的抗癫痫作用才能得到恢复。单独补充其中一种细菌都不能恢复生酮饮食的抗癫痫作用。生酮饮食引起的这两种细菌数量的上升会改变肠道和血液中的生化物质水平，从而影响海马体中的神经递质水平。这些细菌可以增加大脑中的抑制性神经递质γ-氨基丁酸与兴奋性神经递质谷氨酸的比例，这能使神经细胞保持沉默，从而发挥抗癫痫的作用。

一些人类研究也报告了生酮饮食后癫痫患者肠道菌群改变的证据，虽然不同的研究结果不太一致：

在前面我们提到的2017年深圳儿童医院进行的那项研究中，研究人员也检查了生酮饮食治疗后肠道菌群的变化，在开始生酮饮食的一周内，患者肠道中致病性的变形杆菌门细菌（特别是克罗诺杆菌属）减少，而有益的拟杆菌门细菌（特别是双歧杆菌属、拟杆菌属和普氏菌属）增加。肠道菌群的这些变化被认为与癫痫活动的抑制有关。

2018年，复旦大学附属儿童医院的一项研究分析了20名难治性癫痫儿童在为期6个月的生酮饮食治疗后的肠道菌群变化。6个月的生酮饮食后，2名患者无癫痫发作，2名患者癫痫发作减少超过90%，5名减少50-89%，10名减少小于50%。那些癫痫发作减少50%的患者肠道硬壁菌门丰度显著降低，拟杆菌门丰度显著增加；而在那些癫痫发作减少不到50%的患者肠道中梭菌目、瘤胃球菌科、理研菌科、毛螺菌科和别样杆菌属细菌明显更多。因此，生酮饮食后肠道菌群的不同变化可能与疗效的不同有关，特定肠道菌群可能作为难治性癫痫患者的疗效生物标志物和潜在的治疗靶点。

2、粪菌移植研究

一个个案报道了粪菌移植在治疗难治性癫痫中的作用。2017年，南京医科大学第二附属医院张发明教授团队报道了一例克罗恩病并伴有17年癫痫史的患者在接受粪菌移植后无癫痫发作，甚至在停用抗癫痫药物后仍维持缓解。这一结果也提示通过重建肠道菌群具有治疗癫痫的潜力。

3、抗生素研究

2018年，荷兰的一项研究发现了通过抗生素治疗调节肠道菌群抑制癫痫发作的潜在好处。在这项研究中，研究人员报告说，六名难治性癫痫患者中有五名在抗生素治疗期间无癫痫发作，第六名患者癫痫发作频率显著降低，并且在抗生素治疗停止后这种改善持续了两周。抗生素治疗可能通过影响肠道菌群特别是抑制了某些肠道有害细菌，从而对肠脑相互作用和最终癫痫发作频率产生短期影响。但是值得注意的是，长期使用抗生素对肠道菌群的破坏可能对未来的健康埋下隐患，所以需小心谨慎。

4、益生菌研究

2018年，西班牙的一项初步的临床研究报道了补充益生菌在控制难治性癫痫患者的癫痫发作中的有益作用。45名患者在补充4个月的益生菌（嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、副干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌和婴儿双歧杆菌）之后，28.9%的患者癫痫发作次数减少了50%以上，患者的生活质量也有显著改善。因此，益生菌可能是一种安全、低成本和有效的难治性癫痫辅助治疗手段。

总结

癫痫是常见的神经系统疾病之一，癫痫疾病的发生，不仅会引起健康问题，对患者情绪、职业、生活以及整体生活质量都产生巨大的影响。经过正规的抗癫痫药物治疗，很多患者的病情可以得到控制，其中一部分甚至可以和正常人一样工作生活。然而，仍有约三分之一的患者抗癫痫药物治疗并不理想，为难治性癫痫。不受控制的癫痫发作可能会导致认知障碍，永久性脑功能障碍和死亡率增加。此外，对于那些抗癫痫药物有明显反应的患者来说，药物的副作用也可能会在一定程度上限制他们的使用。因此，癫痫患者治疗需要改进。

难治性癫痫的病理生理机制尚未完全阐明，近年来的一些证据表明，肠道菌群失调可能是致病因素之一。生酮饮食长期以来一直用于医学上难治性癫痫发作的患者并取得了积极的结果，其作用被认为离不开肠道菌群的参与，肠道菌群可能干扰生酮饮食的抗癫痫作用，影响其效果。其它一些调节肠道菌群的措施，比如粪菌移植、抗生素和益生菌干预等，也被发现具有改善癫痫的潜力。

虽然相关的研究还比较有限，而且研究存在一定的局限性，但是现有证据足够表明，肠道菌群在难治性癫痫的发生中起着重要作用，值得进一步的深入研究。肠道微生物图谱可能成为癫痫早期诊断的一个重要生物标志物，调节肠道菌群也可能成为癫痫治疗的重要辅助手段。

参考资料：

Chatzikonstantinou, S., et al. (2021). "The gut microbiome in drug-resistant epilepsy." Epilepsia Open 6(1): 28-37.

Amlerova, J., et al. (2021). "Evidences for a Role of Gut Microbiota in Pathogenesis and Management of Epilepsy." Int J Mol Sci 22(11).