双通道抗栓方案（利伐沙班2.5 mg bid联合阿司匹林100mg qd）与单独使用阿司匹林治疗相比，可显著减少首次和后续的主要不良肢体和心血管事件发生的风险。VOYAGER PAD研究的最新成果和此前的COMPASS研究一起为我们提供了非常好的循证依据，相信会为更多的PAD患者带来获益。
——摘自文章章节
症状性外周动脉疾病（PAD）患者发生主要肢体和心血管不良事件的风险较高，下肢血运重建术（LER）后如何对PAD患者进行有效的抗栓治疗也是重要的临床课题。VOYAGER PAD是一项前瞻性、随机化、双盲、大规模全球性试验，旨在探索LER后的PAD患者在抗血小板治疗基础上联用利伐沙班的疗效和安全性。 2020年的研究结果显示：与单用阿司匹林相比，双通道抗栓方案（利伐沙班2.5 mg bid联合阿司匹林100mg qd）治疗减少了约15%的首次事件。然而，此后并没有报道后续事件的发生率以及利伐沙班对减少总事件（即首次和潜在的后续事件）的影响。
2021年5月，第70届美国心脏病学会年会（ACC2021）上，VOYAGER PAD研究团队公布了LER后的PAD患者的总事件发生率以及利伐沙班对减少总事件的价值，相关内容将于2021年7月27日正式刊发在JACC上，现与大家分享。
【Ref: Bauersachs RM, Szarek M, Brodmann M, et al. Total Ischemic Event Reduction with Rivaroxaban after Peripheral Arterial Revascularization in the VOYAGER PAD Trial, Journal of the American College of Cardiology. 2021,78(4): 317–326.】
外周动脉疾病(PAD)患者接受LER后有较高的主要肢体和心血管不良事件风险。VOYAGER PAD研究证实，与单独使用阿司匹林进行比较，阿司匹林联合利伐沙班2.5mg bid可降低15%的首次事件，但利伐沙班对该人群总缺血(即首次和后续)事件的获益尚不清楚。
评价PAD患者接受LER后发生总血管事件的风险，以及小剂量利伐沙班对总事件干预的有效性。
VOYAGER PAD研究将接受LER的PAD患者随机分为利伐沙班2.5mg bid联合阿司匹林治疗组和单独阿司匹林治疗组（联合安慰剂）。主要终点定义为首次发生急性下肢缺血（ALI）、血管源性大截肢、心肌梗死、缺血性卒中或心血管死亡的时间。本文分析了包含以上主要终点及外周血运重建和静脉血栓栓塞在内的其他血管事件的总缺血（首次及后续）事件。采用边际比例风险模型估算风险比。
在6564例随机入组患者中，总共有4714例发生了首次和后续血管事件（1614例主要终点事件和3100例其他血管事件）。利伐沙班能够减少主要终点事件（HR 0.86，95% CI 0.75-0.98；p=0.02）和总血管事件（HR 0.86，95% CI 0.79-0.95；p=0.003）的发生，并估计利伐沙班每3年就可减少4.4/100例主要终点事件和12.5/100例血管事件。
在VOYAGERPAD中，6,564例随机分组的患者中总共有4,714例首次和后续血管事件，包括1,614例主要终点事件和3,100例其他血管事件。主要终点事件(1614例)比首次事件(1092例)多48%，外周血运重建是最常见的类型，占总血管事件的64%，其中1951（64.3%）例发生在靶病变侧肢体，1083（35.7%）例则在对侧肢体；手术血运重建（2185例）的患者中有705例再次血运重建，腔内治疗血运重建（4379例）的则有2329例再干预。非血管性死亡相对较少，并且在组间平均分布。
按主要不良心血管事件(MACE)、主要不良肢体事件(MALE)、其他外周事件或非血管性死亡分组，总血管事件共有4714次，是首次事件(n=2301)的两倍多。发生首次事件的患者中有872例出现主要终点，1429例则发生血管事件而不是主要终点。尽管大多数患者在研究过程中没有经历过血管事件，但有一个亚组(2114名患者中有1092人发生了非致命首次事件，占总研究人群的16.6%)发生不止一次血管事件。总的，两个治疗组MACE事件(利伐沙班组426例，安慰剂组430例)发生率相似，所以治疗组的总事件的差异主要是源于外周血管事件的不同。随访时间规律化后，两组第二次和第三次事件发生率均为第一次事件发生率的倍数。
为了探讨第一次非致死性事件的不同类型对第二次血管事件风险可能产生的差异，按第一次事件的亚类别呈现（图1）了第二次事件的发生率。第一次非致死性事件患者的第二次事件发生率总体上也较高（表2），60%的二次事件发生在经历了首次外周血运重建的患者身上。此外，首次发生MALE的患者有较高的后续外周血运重建率，首次MALE的患者中（利伐沙班组中148例，对照组203例），各有96（64.9%）例和138（68.0%）例患者发生后续的外周血运重建事件。利伐沙班组的总血管事件减少了342例，包括首次血管事件61例和后续血管事件281例（图2）。在中位随访时间（2.5年）中，利伐沙班治疗导致总事件发生减少了18%。
图3可见各组主要终点事件和总血管事件随时间的累计发生率以及相关的治疗危险比。在安慰剂组中，3年内，每100名患者中主要终点事件的估计事件数为30.3，总血管事件数为88.4。利伐沙班有效地改善了这种局面，将总主要终点事件减少了14% (HR 0.86, 95% CI 0.75 to 0.98; p=0.02)，总血管事件也减少了14% (HR 0.86,95% CI0.79 to 0.95; p=0.003)。将利伐沙班暴露作为时变协变量进行的事后敏感性分析与目标治疗结果相一致，揭示了利伐沙班相对于安慰剂对主要终点事件(HR 0.42, 95% CI 0.37-0.49,p<0.0001)和总血管事件(HR0.63, 95% CI 0.57 - 0.69, p<0.0001)的疗效评估更为强大，上述结果也反映了一个事实，即利伐沙班组的2186例血管事件中，有41.3% (903例)发生在患者最后一次服用受试药物后。
图4显示了事件类型的治疗危险比和根据治疗组总的血管事件结果和事件类型估计3年的发病率。据估计，三年内利伐沙班治疗组避免了每100名受试者的4.4例首次血管事件和12.5例后续血管事件。利伐沙班可显著降低症状性PAD患者LER后总缺血事件风险，总事件发生率降低可能是一个有效量化利伐沙班疗效的指标。
双通道抗栓方案（利伐沙班2.5 mg bid联合阿司匹林100mg qd）与单独使用阿司匹林治疗相比，可显著减少首次和后续的主要不良肢体和心血管事件发生的风险。VOYAGER PAD研究的最新成果和此前的COMPASS研究一起为我们提供了非常好的循证依据，相信会为更多的PAD患者带来获益。
审校及组稿：复旦大学附属中山医院血管外科 高斌副主任医师
编辑：血管资讯 Oliver
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