葡萄胎发生的遗传学分析及PGD选择

葡萄胎（Hydatidiform Mole，HM）,是人类的一种异常妊娠,以绒毛间质水肿同时缺乏胚胎发育或者胚胎发育异常为特征。最常见的葡萄胎多以散发为主。葡萄胎患者妊娠结局令人担忧,一次葡萄胎后再患葡萄胎的风险为1-6%,而再次妊娠不良生育结局者则高达10-20%；二次葡萄胎后再患葡萄胎的风险增为20-30%。

一、临床表现与诊断要点

葡萄胎有许多典型临床表现：（1）停经；（2）不规则的阴道流血，量多少不一，有时血块中可见水泡样组织；（3）患者可能会出现严重的恶心、呕吐等妊娠反应，主要是由于由葡萄胎的滋养细胞产生大量 HCG所导致。一般正常妊娠 HCG水平在 8～10周达到最高，即几万单位左右。但葡萄胎的 HCG 会高达几十万甚至上百万单位。过高的 HCG会引起全身小血管收缩，造成头晕、呕吐、高血压等类似妊娠高血压综合征的症状。（4）子宫异常增大，约半数患者的子宫大于相应停经月份的正常妊娠子宫，其原因为葡萄胎迅速增长及宫腔内积血所致。超声检查，医生可以看到子宫内没有胚胎，而是充满杂乱信号的雪花图像，称之为落雪征，这基本能明确诊断葡萄胎。因葡萄胎会表现出宫内无胎儿、阴道出血等症状，有时不容易与不全流产、异位妊娠等疾病相鉴别。

根据肉眼及显微镜下特点、核型分析及临床表现,可以将葡萄胎分为部分性及完全性两类,前者表现为绒毛组织全部变为葡萄状组织,其特点是绒毛间质水肿变性、中心血管消失及滋养细胞增生活跃等,无胎儿、脐带或羊膜囊成分而后者则表现为胎盘绒毛部分发生水肿变性及局灶性滋养细胞增生活跃,并可见胎儿、脐带或羊膜囊等成分。

完全葡萄胎绒毛的显微镜外观，有明显的间质水肿和滋养层增生

二、葡萄胎的遗传咨询

葡萄胎患者中13和21号染色体出现3倍体（绿色：13号染色体；红色素：21号染色体）

细胞遗传学研究发现,大多数部分性葡萄胎为双雄性来源,多一套父系染色体。大部分起源于2个精子与1个卵子受精。偶有可能来源于单个卵子与二倍体精子受精。核型为69XXX, 69XXY, 69XYY。完全性葡萄胎一般为二倍体,根据基因起源可以分为两组染色体均来自父亲的父系来源的完全性葡萄胎,及两组染色体分别来自父亲和母亲的双亲来源的完全性葡萄胎,父系来源的完全性葡萄胎中75-80%是由1个精子（23，X）,与1个空卵受精后核内自身复制形成,核型为46,XX，另有20-25%父系来源的完全性葡萄胎的核型为46,XY,它是由1个空卵与两个精子同时受精而成。虽然完全性葡萄胎染色体成分均为父源性,但其胞浆中线粒体却是母源性的。双亲来源的完全性葡萄胎代表的一种独特类型,约占完全性葡萄胎的20%,也是二倍体核型，但两套染色体分别来源于父亲和母亲，常与家族性复发性葡萄胎相关。完全性葡萄胎染色体孤雄来源是导致滋养细胞过度增生的主要原因，目前认为，该类葡萄胎的发生与染色体19q13.4上1.1Mb大小的片段异常有关，该片段上的基因突变时，可造成女性生殖细胞印迹基因表达紊乱，从而引起胚胎和胚胎外组织发育异常。

目前通过识别过剩的父源性基因被认为是最终诊断葡萄胎的“金标准”，以此国理论基础短串联重复序列（short tandem repeat, STR）基因分型可以测定同一物种不同成员之间的遗传学差异，所以可鉴定葡萄胎中每一个单倍体基因组是来自于父亲还是来自于母亲。目前STR基因分开已被公认为是一种准确的和高性价比的葡萄胎诊断和分类的检测方法。

复发性的葡萄胎患者最关注的是再次妊娠的结局及如何避免再次葡萄胎,目前,对于复发性葡萄胎预防措施选择十分有限。尤其是那些强烈要求生育生物学意义上纯粹的自己的子代。这些选择包括辅助生育技术。根据葡萄胎的遗传背景来看,理论上可以通过ICSI阻止绝大多数双精单卵授精的部分性葡萄胎和空卵双精授精的完全性葡萄胎; ICSI结合PGD同时选择男胎可以阻止空卵单精授精自身复制的完全性葡萄胎。目前为止仅一例通过ICSI结合PGD（FISH）预防复发性葡萄胎的研究，因此期望积累更多的病例数对预防复发性葡萄胎可行性及适应证进行评估,客观评价复发性葡萄胎患者是否能通过辅助生育技术获得的益处提供研究证据。

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