遗传文献 |ATP合酶c亚基泄漏导致脆性X综合征细胞代谢异常

脆性X综合征（fragil X syndrome, FXS）是引起遗传性智力低下（intellectual disability, ID）和孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）最常见的单基因疾病【OMIM300624】，发病率仅次于唐氏综合征。男性发病率约1/4000，女性发病率约1/（6000-8000）。

发病机制

超过95%的脆性X综合征（FXS）是由于FMR1基因（OMIM 309550）1号外显子5'非翻译区（untranslated region, UTR）(CGG)n重复扩增的动态突变和异常甲基化而导致的FMRP蛋白合成减少或缺失所致，不到5%的患者是由于FMR1基因点突变或缺失突变所致。FMR1基因位于Xq27.3，基因全长约38kb，由17个外显子组成。FMR1基因编码的FMRP蛋白主要在大脑和睾丸中高表达。在大脑中，FMRP参与了4%左右的mRNA的选择性结合与转运，并与多聚核糖体连接作为一种调控蛋白质合成的翻译抑制剂，当FMRP蛋白表达异常后导致mRNA翻译率持续增加、突触和树突棘的形态不成熟、突触可塑性异常、兴奋性和毒性增强等。这些神经元的结构和功能缺陷与学习能力丧失及自闭症相关。

FXS中的神经元发育不良的重要标志就是线粒体代谢异常，线粒体是正常突触形成的必要条件，而线粒体本身也会发生发育可塑性，线粒体的结构和功能在发育过程中会发生较大变化，当线粒体内膜严重渗漏，会导致呼吸不足、能量代谢异常。

文献解析

2020年8月13日，耶鲁大学医学院Pawel Licznerski和Elizabeth A. Jonas领导的团队在Cell 杂志上发表题为ATP Synthase c-Subunit Leak Causes Aberrant Cellular Metabolism in Fragile X Syndrome的研究论文，作者描述了Fmr1-/y小鼠的神经元有线粒体内膜渗漏，并导致了 "渗漏代谢"（leak metabolism），认为FX神经元和突触的线粒体内膜渗漏是由异常高水平的ATP合成酶c亚基引起的，而在这种渗漏代谢的情况下，糖酵解和氧化呼吸都非常活跃。另外，抑制ATP合成酶的渗漏之后，可以促进突触的成熟，还可以改善FX模型小鼠的自闭症。

在人类FXS成纤维细胞和Fmr1-/y小鼠神经元中，通过siRNA轻度耗竭其c亚基或地塞米松、环孢霉素A等药物抑制来关闭ATP合成酶渗漏通道，可以使刺激诱导和构成性mRNA翻译率正常化，降低乳酸以及关键的糖酵解和三羧酸（TCA）循环酶水平，并触发突触成熟。

FMRP通过刺激依赖性的ATP合成酶β亚基翻译来调节野生型(WT)突触中的ATP合成酶渗漏闭合，由此增加了ATP合成酶c亚基的比例，提高了ATP的生产效率和突触生长。相反，在FXS中，由于无法关闭发育c亚基的渗漏，阻止了刺激依赖性突触的成熟。

本研究发现在存在内膜渗漏的情况下，TCA循环可能会运行得更快，这种渗漏代谢表型很可能对FX神经元有利，因为它们需要增加蛋白质合成，同时可能需要增加脂质供应以进行膜重塑。因此，c亚基渗漏导致线粒体泄漏代谢表型的持续存在，其特征是高糖酵解通量、高乳酸水平以及糖酵解和TCA酶水平的增加。渗漏还异常地升高了整体和特异性蛋白质的合成。关闭ATP合成酶c亚基渗漏可以促进发育，减轻自闭症行为。

原始出处：

Pawel Licznerski et al. ATP Synthase c-Subunit Leak Causes Aberrant Cellular Metabolism in Fragile X Syndrome, CELL (2020). DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.008 （https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30873-4）