老人睡眠缺陷近况研究

作者：黄元平纪莉赵艳飞付军单位：吉林大学第一医院

糖尿病是大多数国家的主要死亡原因，通过增加如冠心病和周围血管疾病、中风、失明和肾衰竭等疾病的风险，而显著增加社会、家庭及经济负担。2006年联合国大会宣布2型糖尿病成为第一大非传染性疾病，与传染性疾病，如艾滋病和结核病一样严重威胁着全球人类的健康〔1〕。2型糖尿病的危险因素包括肥胖，缺乏身体活动和不健康饮食。2型糖尿病在不同社会人群中的发病率是不同的。60岁以上的老年2型糖尿病患者占所有已诊断为糖尿病病人的40%以上〔2〕。睡眠障碍表现形式多种多样，包括无法入睡或维持睡眠。近年虽然有很多睡眠障碍与2型糖尿病及糖代谢之间的关系研究〔3〕，但应认识到，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与葡萄糖代谢改变之间混杂了年龄及肥胖等因素。而睡眠时间与糖代谢之间的改变可能混杂了经济社会地位等因素。本综述的目的是全面阐述现有文献关于老年患者睡眠障碍对糖代谢的影响。

1OSA与胰岛素抵抗

大多数研究已经证实OSA和胰岛素抵抗之间的独立关联〔4〕，除外年龄、性别、体重指数(BMI)和腹型肥胖的干扰因素。尽管各种研究使用的胰岛素抵抗评估方法不同，但OSA的严重程度与胰岛素抵抗程度密切相关，而反复出现的呼吸暂停和低通气造成的间歇性低氧血症很可能是发病过程中的一个重要中间途径。OSA是胰岛素抵抗的一个独立危险因素，与此同时，人们对OSA的治疗是否能改善代谢功能产生了极大的兴趣。然而，关于持续气道正压通气(CPAP)治疗胰岛素抵抗的证据是不一致的，一些研究显示出良好的反应〔5〕，而大多数没有显示出效果〔6〕。一些研究中CPAP治疗未能产生积极影响可能是研究方法不足，包括缺乏对照组、CPAP治疗持续时间较短和样本量较小。当然这也可能是长期存在的OSA对胰岛素灵敏性的不利影响是不可逆转的，这样不论病人治疗依从性如何，CPAP治疗将没有明显的临床意义。

2OSA，糖耐量减低，2型糖尿病及代谢综合征

除了OSA与胰岛素抵抗之间的关联研究以外，一些研究调查了OSA患者糖耐量减低，2型糖尿病或代谢综合征的发生率。除胰岛素抵抗以外，绝大多数横断面研究均证实OSA是糖耐量减低、2型糖尿病或代谢综合征的独立危险因素。睡眠心脏健康研究〔7〕是近年最大的社区夜间多导睡眠监测为基础的队列研究之一，结果表明，OSA与空腹血糖受损、糖耐量减低与2型糖尿病相关，独立于年龄、性别、种族、腰围与BMI等因素之外。该研究还表明间歇性低氧血症是代谢紊乱的独立危险因素。OSA的特点是间歇性低氧血症和反复睡眠觉醒，两者均能降低胰岛素敏感性和糖耐量水平。OSA病人间歇性低氧血症和反复睡眠觉醒可能通过提高交感神经神经系统的兴奋性，改变下丘脑-垂体-肾上腺(HPA轴)的功能，增加脂肪细胞炎症因子的水平，从而改变糖代谢〔8〕。然而，目前睡眠障碍与糖代谢异常的研究大多是横断面研究，因此不能划定的原因和结果的顺序，得出因果推论。例如，睡眠质量差以及间歇性低氧血症的OSA患者可能引发代谢紊乱的发展，然而随着时间的推移，代谢紊乱又进一步通过加速体重增加而使OSA的病情加重。

3失眠(insomnia)和糖代谢

近年已有研究关注失眠与糖代谢异常的关系。虽然失眠与糖代谢异常关系的研究有限，但有证据表明失眠的人更容易表现不同程度的胰岛素抵抗。健康人群研究表明，入睡困难和主观睡眠质量欠佳的患者具有较高的空腹胰岛素水平。两个大规模健康人群研究表明〔9，10〕，失眠患者较非失眠患者2型糖尿病的发病率增高。然而，不是所有的失眠症状对糖代谢的影响是相似的。这些研究表明，难以维持睡眠是2型糖尿病的一个独立预测因子，而入睡困难则不然。显然，失眠和糖代谢之间关系的研究才刚刚起步，入睡困难和维持睡眠困难对糖代谢的影响是否不同将有待于进一步研究。值得注意的是，越来越多的研究表明，2型糖尿病人睡眠困难有关的症状如失眠、催眠药物使用和白天嗜睡比没有糖尿病者更常见。因此，失眠与糖代谢紊乱之间可能互相影响，即失眠可引起糖代谢紊乱而糖代谢紊乱也可导致失眠。

4睡眠时间，胰岛素抵抗，糖耐量减低，2型糖尿病和代谢综合征

vanHelder等〔11〕人最早进行的研究睡眠时间与代谢的实验研究结果表明，睡眠剥夺患者(即60h连续觉醒)的口服葡萄糖耐量试验胰岛素水平明显高于正常睡眠患者，提示急性睡眠剥夺可以诱发胰岛素抵抗。类似胰岛素敏感度变化亦见于总剥夺睡眠时间为24h的正常人，已有横断面研究数据表明，睡眠持续时间与代谢功能障碍遵循U形曲线，即睡眠时间过长或过短都会增加代谢功能障碍和2型糖尿病的发生率。睡眠心脏健康研究的数据表明，即使失眠症状被排除在外，每晚睡眠时间不足6h或大于9h的患者2型糖尿病和空腹葡萄糖受损的发病率明显高于每晚睡7～8h的患者，这表明这些自发睡眠限制可能增加2型糖尿病相关的公共卫生负担。5不安腿综合征(RLS)，嗜睡症(narcolepsy)与糖代谢研究描述了2型糖尿病患者RLS的患病率，但均未能证实它们之间的相互因果关系。Cuellar等〔12〕人研究结果显示，伴或不伴RLS的2型糖尿病患者中，血糖控制不佳与嗜睡症直接相关。嗜睡症亦被证实与2型糖尿病有关。

6结论

在本综述所讨论的几种不同类型的睡眠障碍中，OSA与胰岛素抵抗、糖耐量减低、2型糖尿病和代谢综合征的关系最为密切。此外，还有研究表明睡眠时间不足与空腹葡萄糖调节受损的因果关系。与此相反，其他睡眠障碍，如失眠、不安腿综合征和嗜睡症的研究证据水平仍不足。而睡眠障碍的治疗能否可以逆转胰岛素抵抗，糖耐量减低和2型糖尿病则仍缺乏证据的支持。

睡眠障碍与糖代谢关系之间混杂了肥胖，体重指数(BMI)，腰围，性别，年龄和体力活动等因素，因此，当描述睡眠障碍及其相关的治疗对糖代谢的影响时，应仔细考虑以上混杂因素。Harsch等人的研究亦证实，腹部脂肪沉积造成的身体超重是公认的代谢紊乱的危险因素〔13〕，腹部脂肪沉积造成的代谢和心血管事件风险远高于脂肪堆积在身体的其他地方，CPAP在消瘦的OSA病人中效果显著。因此无论是观察或描述性研究，都需要严格控制肥胖的混杂影响，并根据体重指数分层。除了肥胖因素，其他如性别、年龄和种族等因素也需要仔细考虑在未来研究的设计之内，因为这些因素不仅决定睡眠障碍特有的风险，而且也决定了胰岛素抵抗、糖耐量减低、2型糖尿病和代谢综合征的风险。

7展望

未来的研究设计不仅要纳入所有的混杂因素，而且有必要对睡眠障碍的指标实施量化。虽然多导睡眠监测一直用于评价OSA的严重程度，但其他睡眠相关疾病的评价(例如睡眠时间过短，失眠，不安腿综合征)则主要由自我报告。然而，睡眠数量和质量的客观评估将有助于更好地了解睡眠结构在糖代谢中的潜在作用。另外，多数睡眠障碍对代谢影响的研究均采用稳态测量标准来评估糖代谢。但是这些研究的主要缺点是稳态措施无法表征胰岛素敏感性和胰岛素分泌之间的动态关系。外周胰岛素敏感性下降可以反馈激活胰岛β细胞，增加胰岛素的分泌，以维持糖耐量正常。胰岛β细胞代偿性反应不足和胰岛素抵抗是糖耐量减低和2型糖尿病发病的中间环节〔14〕。因此，特定的睡眠障碍可能降低胰岛素敏感性，但这些疾病是否也改变胰岛β细胞功能有待于进一步的研究。