【综述】分泌促甲状腺素腺瘤的内分泌诊断
临床特征和诊断
临床特征
与其他垂体腺瘤一样，影响男性和女性的比率相同，通常在50多岁时被诊断。及时评估的症状取决于肿瘤分泌的激素类型以及肿瘤是否压迫邻近结构(如视交叉)。
TSH分泌不当综合征是TSPA的诊断标志。在对800多例TSPA患者的详细分析中，约80%的患者存在的甲状腺肿大很可能是持续的、不受控制的TSH暴露导致甲状腺肿大。在TSPA患者中，多结节性甲状腺肿也很常见，但单个结节发展为功能自主（functional autonomy）的情况很少见。也有报道，TSPA患者接受甲状腺消融术后后甲状腺肿复发的。可能继发于TSH对残余甲状腺组织的持续过度刺激。据报道，有少数患者同时伴有Graves病和TSPA，通过存在TSH受体自身抗体确诊为Graves病。这些复杂的情况表明，在评估甲状腺疾病时，批判性地评价TSH水平的重要性。
尚未确定甲状腺功能亢进症的可靠临床特征。在TSPA患者中，心悸、心动过速、体重减轻和失眠症有报道，但尚不清楚这些症状的确切流行率。因此，诊断的关键仍然是生化检测。在70%到90%的患者中发现，外周血游离T3 (FT3)或游离T4 (FT4)水平的明显升高是TSPA诊断的关键。据报道，40% - 65%的患者FT3升高是轻度至中度甲状腺功能亢进的潜在症状，也有报道伴有阵发性甲状腺功能亢进症的TSH分泌波动（Fluctuating TSH secretion with episodic thyrotoxicosis）。最后，不少TSPA患者没有表现出任何甲状腺功能亢进的症状。
在TSPA患者甲状腺激素超量引起的症状中，最常见的是房颤，特别是在老年人中。很少有报道继发于甲状腺功能亢进症的周期性瘫痪；虽然一般不常见，但这种表现在患有TSPA的亚洲患者中较为普遍。
由于TSPA独特的生化特征，诊断往往会延迟。诊断延迟的时间可能从几年到几十年不等。不出所料，在既往接受过甲状腺手术或放射性碘消融术的患者中延迟时间最长。诊断延迟的另一个原因可能是大多数TSPA患者甲状腺功能亢进症状进展缓慢。这种缓慢的进行性甲状腺功能亢进与其他形式的甲状腺功能亢进(如Grave’s病)中常见的症状爆发（the bursts of symptoms）形成鲜明对比。还应注意的是，TSPA相关的甲状腺功能亢进与其他形式的甲状腺功能亢进所见的体征(如Graves病的突眼)无关。
TSPA患者常伴有乳头状和滤泡状甲状腺癌。虽然已知TSH能刺激滤泡细胞增殖，但由于分化性甲状腺癌在一般人群中的高发病率和TSPA的罕见性，两者之间的因果关系难以确定。一些TSPA在甲状腺癌患者中被诊断出来，因为患者在开始接受抑制甲状腺素治疗后，他们的TSH水平没有像预期的那样降低。对于有甲状腺癌进展的高风险患者，因此需要非常低的TSH水平，这种情况对治疗提出了挑战。
在少数TSPA患者中，肿瘤分泌TSH以外的激素可引起与其他内分泌轴破坏相关的体征和症状。大约15%的TSPA患者最初因四肢增大、下颌前突（prognathism）和其他肢端肥大症体征接受内分泌学评估。另有11%的TSPA患者首先出现高泌乳素血症和相关症状，包括月经周期中断、溢乳、性腺功能减退和/或男性乳房发育。
肿瘤压迫邻近鞍区结构引起的肿块占位效应所引起的症状是接受评估的另一个原因。由于77%的TSPAs为大腺瘤，患者常见报告头痛和视力障碍。据报道，约30%的TSPA患者存在视野缺陷和/或视力丧失，在诊断时没有已知的脑脊液(CSF)漏患者已被描报道。
与其他垂体肿瘤一样，当TSPA很大时，它可能压迫垂体前叶并引起相关内分泌轴的损害。在罕见的患者中，TSPA是在患者表现为肿瘤压迫垂体前叶导致继发性垂体功能低下后被诊断的。
与年龄匹配的无功能垂体腺瘤患者相比，TSPA患者在影像学上有胸椎骨折的比例较更高。这在很大程度上取决于TSPA患者年龄较大和外周TSH水平较高。
表1列出了TSPA患者的主要临床体征和症状。
表1促甲状腺激素垂体腺瘤患者的临床表现。
生化检测:静态检测
通常，TSPA患者的激素测试显示为TSH分泌不当的综合征。甲状腺功能检测结果异常；令人惊讶的是，TSH水平没有被抑制，而且变化很大。33% 到 70%的TSPA患者TSH水平正常，其他患者TSH水平轻微升高。在TSPA患者中也有轻度受抑制和非常高(20mUI/L)的TSH水平的报道，虽然这些TSH情况比较少见。较高的TSH水平通常在以前接受过甲状腺消融术的患者中发现。在多达76%的TSPA患者中，FT3和FT4水平均高于正常上限。
TSPA患者的甲状腺功能测试(TFT)结果与Refetoff在1967年首次描述的临床病症，甲状腺素抵抗综合征患者的甲状腺功能测试(TFT)结果相似。RTH（甲状腺素抵抗综合征）比TSPA稍常见，是由甲状腺素细胞对甲状腺素作用的抵抗引起的。因此，RTH患者的甲状腺激素水平持续升高，TSH水平未被抑制。大多数RTH患者在甲状腺素和TSH异常升高的情况下,甲状腺代谢正常，但部分RTH患者可同时表现出甲状腺素过量和不足的症状。大多数RTH患者没有甲状腺功能亢进特有的症状，他们通常是在甲状腺功能检查后诊断的。然而，少数RTH患者表现为心动过速、失眠和甲状腺肿。由于RTH和TSPA患者的甲状腺功能测试(TFT)结果经常重叠，这些检测不能区分这两种疾病。
因此，用其他静态激素试验来区分RTH和TSPA。肝脏产生的性激素结合球蛋白(SHBG)，随着甲状腺素水平的升高而增加。与垂体前叶一样，肝组织也表达THRB。因此，在大多数RTH患者中，SHBG水平正常，但在任何原因的甲状腺功能亢进症患者中，SHBG水平升高。虽然SHBG升高，对甲状腺功能亢进症的敏感性较高，但SHBG缺乏特异性。SHBG水平受到肥胖、胰岛素抵抗、肝功能障碍、口服避孕药和营养不良的影响。此外，SHBG的产生受到生长激素轴的下调，生长激素轴在大量TSPA患者中异常活跃。
骨吸收标志物，如骨钙蛋白（osteocalcin）和I型胶原的羧基末端交联末端肽（carboxy-terminal cross-linked telopeptide of type I collagen），也被用来鉴别TSPA和RTH。然而，它们的特异性和敏感性尚未得到一致的描述。
糖蛋白α-亚基，通常非共价结合于FSH, LH, TSH和hCG的β亚基，也被研究用于鉴别RTH和TSPA。在50% - 80%的TSPA患者中，可能是由于TSPA中分泌囊泡活性不协调，游离的、未结合的糖蛋白α-亚基水平高于正常范围。因此检测(在RTH患者中应该是正常的)游离糖蛋白α亚基水平，可能有助于区分RTH和TSPA。已提出利用糖蛋白α-亚基与TSH的摩尔比（molar ratio），以进一步提高检测的特异性。然而，其他垂体肿瘤，包括无功能的促性腺激素垂体腺瘤，也可导致游离糖蛋白α-亚基水平升高。此外，绝经后妇女和原发性性腺功能减退患者的循环糖蛋白α-亚基水平通常升高。此外，糖蛋白α-亚基测定的有限可用性限制了其实用性。最后，在分泌促甲状腺素的微腺瘤中，游离糖蛋白α-亚基的分泌通常非常有限，在这些患者中游离糖蛋白α-亚基水平和摩尔比一般正常。
除了有助于区分TSPA和RTH，一个完整的垂体前叶检查有助于识别和管理疑似TSPA患者的其他垂体前叶功能障碍。
表2显示了用于鉴别TSPA和RTH的流行病学和临床特征以及静态和动态生化检测。
表2鉴别TSPA与甲状腺素抵抗综合征的临床和生化结果。
生化检测:动态检测
上述生化试验对TSPA的敏感性和特异性从未得到总结性的定义（been conclusively defined ）。在对单个TSPA患者的静态生化检测结果进行检查时，患者之间存在显著的变异性(另见表2)。为了提高TSPA检测的诊断准确性，已经开发了几种动态检测。
TRH兴奋试验能够使健康对照组的TSH显著增加，阳性反应定义为TSH增加>50%和/或>4IU/L。对于TSPA患者，TRH兴奋试验预期为阴性。事实上，70% - 80%的TSPA患者对TRH刺激有异常反应。相比之下，RTH患者对TRH兴奋的反应是TSH水平显著增加。TRH兴奋试验的实用性受到TRH可用性和需要病人住院接受试验的限制。
生长抑素类似物可用作诊断或治疗药物(见“治疗”部分)。生长抑素是一种经过验证的垂体促甲状腺激素的下丘脑抑制剂。TSPA对合成生长抑素类似物的抑制作用特别敏感，因为它们表达生长抑素受体亚型SSTR2和SSTR5，这是生长抑素类似物的靶标。(皮下注射100μg奥曲肽的)短效生长抑素试验，使70% TSPA患者的TSH低于基础水平的一半。遗憾的是，出于诊断目的，一些RTH患者在急性使用奥曲肽后TSH水平也降低。相比RTH患者，长效生长抑素类似物可能在TSPA患者中引起更明显的反应，但它们仅在少数TSPA患者中进行了生长抑素类似物的测试。治疗用途和不良反应将在治疗部分进一步讨论。
T3抑制试验可以鉴别TSPA与RTH, TSPA和RTH患者对T3的敏感性不同。在典型的T3抑制试验中，每日给药80-100μg碘塞罗宁（liothyronine），共8-10天。对于RTH患者，该方案能够抑制或降低TSH水平，可能是因为RTH患者对T3不完全耐药。在几乎90%的TSPA患者中，这种碘塞罗宁（liothyronine）的剂量不会引起TSH水平的变化，或有轻微的降低（trivial decrease）。尽管有报道称T3抑制试验能够准确地鉴别TSPA和RTH，但由于需要长时间的病人住院来实施试验以及试验相关的副作用，临床医生一直迟迟没有采用。由于存在心律失常的风险，T3抑制试验禁忌用于老年体弱和有冠状动脉疾病患者（frail elders and patients with coronary artery disease）。碘塞罗宁的供应也有限，通常只能在二级和三级转诊医院找到。
神经影像学
垂体或颅底MRI是TSPA患者的首选成像方式。在过去，TSPA患者的垂MRI发现属于较大的侵袭性肿瘤，尽管这可能部分是由于诊断的延迟。在MRI上，多达85% - 90%的患者存在鞍外区域的TSPA侵袭，鞍上区最常见受累。无论是基线增强还是顺磁强化后，MRI均未发现有TSPA可与其他垂体腺瘤鉴别的特征。
最近的数据表明，分泌促性腺激素的微腺瘤的发病率正在增加，这可能与诊断技术的改进有关。磁共振成像目前能够检测到垂体内3毫米大小的肿瘤。在一些罕见的患者中，当怀疑有TSPA，但在MRI上没有发现病变时，岩下窦采血已经成功地用来确定诊断。
对MRI有禁忌症的患者可采用头颅CT扫描识别垂体病变。CT只能检测到较大的垂体腺瘤，但大多数在诊断时都是较大的。
功能性成像和其他诊断方法
使用同位素标记的生长抑素类似物(奥曲肽显像octrescan, DOTATOC和DOTATATE)的闪烁成像（Scintigraphy）已用于TSPA 成像。该技术直接证实了TSPA细胞中生长抑素受体2型的表达。然而，这种技术通常只能检测到较大的肿瘤，而常规MRI也很容易检测到。最近的研究表明，11C -蛋氨酸正电子发射断层扫描(PET)可用于检测传统磁共振成像(MRI)看不到的垂体隐匿性病变。经生长抑素类似治疗后，PET上肿瘤的强化消失，证实了该技术的功能性而非结构性、实用性。PET的准确性尚未确定，11C -蛋氨酸PET序列通常不被推荐用于评估模棱两可的MRI表现。这种成像方式的可用性非常有限，因为现场回旋加速器是产生短期的11C -蛋氨酸放射性核素所必需的。
TSPA诊断方法总结
TSPA非常罕见。除了肿瘤肿块占位效应引起的视觉和/或神经系统症状外，TSPA患者往往表现出不同程度的甲状腺功能亢进。特别是当只检测TSH时，TSH水平未被抑制的特殊激素情况可能会延迟诊断。如果怀疑TSPA，必须首先排除药物引起的甲状腺功能改变和实验室检测错误。然后，必须将TSPA与RTH区分开来。一个逐步的方法，包括临床，生化，结构和功能测试，可以指向正确的诊断。
RTH是一种罕见的遗传病，主要与常染色体显性THRB突变有关。在携带突变的家庭中，病人的一级亲属中有一半也会受到影响。散发的RTH病例也有报道，单纯没有RTH家族史，不能排除诊断。此外，已知RTH的患者已被诊断为TSPA(参见病理生理学和病因学部分)。因此，即使存在已知的THRB突变，也不能绝对排除TSPA或随着时间的推移发生TSPA的可能性。
如果怀疑患有TSPA或RTH的患者，没有家族史或信息不充分，下一步是进行垂体MRI检查。大多数TSPA为大腺瘤，在常规垂体MRI上很容易看到。近年来有越来越多的TSPA微腺瘤得到报道;高分辨率垂体成像技术(如薄层、动态序列或≧1.5 Tesla MRI)可用于疑似微腺瘤患者。
当将遗传信息和高分辨率MRI成像结果一起考虑时，通常可以确定正确的诊断，而不需要昂贵的、有创的补充测试。
在尚未搞清楚的患者，生化检测可以起到帮助。甲状腺功能测试(TFT)s没有作用，但升高的循环SHBG、游离糖蛋白α-亚基和骨钙蛋白水平可以鉴别TSPA和RTH。这些测试只能在没有某种药物(如口服避孕药[oral contraceptives])和伴随的SHBG破坏性疾病(如厌食症、严重肝病和高骨转换疾病[anorexia, severe hepatic disease,and diseases with high bone turnover)的情况下使用。
动态生化试验可进一步鉴别TSPA和RTH。
新的成像技术，如11C -蛋氨酸PET，是有前途的，但需要在广泛使用之前进行更大规模的研究验证。
图2总结了在TSH分泌不当综合征患者中提出的这种逐步诊断方法。
尽管进行了广泛的评估，但仍有少数患者可能没有得到明确的诊断。在这些情况下，可以使用连续监侧。后续垂体MRI可检出一些较小的垂体肿瘤。同时应密切随访和对症治疗，以控制激素分泌超量。
图2提出的鉴别分泌促甲状腺素垂体腺瘤(TSPA)和甲状腺素抵抗综合征的诊断方法。当根据临床体征或生化检测怀疑TSH分泌不当时，必须排除检测错误和药物引起的甲状腺功能检测变化。然后进行垂体MRI检查。同时也建议从患者的一级亲属那里获得甲状腺功能检测结果。如果MRI怀疑有垂体腺瘤，很可能诊断为TSPA，但在组织病理学诊断前不能确定。如果患者的一级亲属有异常的甲状腺功能测试(TFT)s，则极有可能诊断为RTH。如果垂体MRI结果模棱两可，需要进行THRB突变检测。如果发现有害的THRB有害突变(这种突变存在于70%到80%的患者中)，则正式确定RTH的诊断。然而，在RTH家族中偶尔也观察到小的TSPA，这表明RTH和TSPA的双重诊断是可能的。如果没有发现THRB突变，或者无法进行基因检测或不能确定，应进行其他实验室检测。静态和动态生化分析可以帮助指导诊断TSPA或RTH(见正文)。这些检测之后可以进行重复成像或基因再检测。如果生化检测不确定，可以考虑进行额外的成像或下一代测序分析。如果诊断仍不清楚，建议进行系列甲状腺功能测试(TFT)s和垂体MRI检查。