李兰娟院士再发GUT：新冠患者症状重，出院6月肠菌仍不丰 | 热心肠日报
今天是第1785期日报。
李兰娟院士：新冠肺炎患者的住院期间到出院后的肠道菌群丰富度变化
Gut[IF:19.819]
① 纳入30名COVID-19患者及30名健康对照，在3个时间节点（急性期、恢复期、出院后6个月）分析患者的粪便菌群，并与健康对照进行对比；② 患者在3个时间节点的肠道菌群丰富度（Chao 1指数）均显著低于健康对照，从急性期到恢复期再到出院后，患者的肠道菌群丰富度非显著地增加；③ 基于出院后6个月的肠道菌群丰富度将患者分为2群；④ 较低的肠道菌群丰富度与急性期的CRP水平升高、需要进ICU、需要高流量经鼻导管氧疗及恢复期的肺功能降低相关。
Six-month follow-up of gut microbiota richness in patients with COVID-19
04-08, doi: 10.1136/gutjnl-2021-324090
【主编评语】来自浙江大学医学院附属第一医院的李兰娟院士团队在Gut上发表的一项最新研究，对30名COVID-19患者的肠道菌群丰富度进行纵向分析，发现患者的肠道菌群丰富度显著低于健康对照，且随着病情好转及痊愈，肠道菌群丰富度逐渐呈现非显著的增加，而痊愈后较低的肠道菌群丰富度与急性期及缓解期较严重的病情相关。（@szx）
Nature Reviews：一文读懂肠道微环境中的芳香烃受体（综述）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]
① 稳态下，饮食或菌群来源的配体激活免疫细胞及其它细胞的AHR信号，通过分泌IL-22、诱导IL-10R表达、强化紧密连接功能等方式维持肠道屏障完整性；② AHR缺陷导致嗜酸性粒细胞及中性粒细胞增加、ILC3及IEL减少、IL-22缺失、促炎因子增加及肠道屏障受损；③ AHR在上皮细胞、内皮细胞以及肠神经系统的神经元中也有重要的功能，但研究较少；④ AHR可抑制结肠恶性肿瘤的发生发展；⑤ 需要新的模型和工具来分析体内细胞和组织类型特异性的AHR功能。
AHR in the intestinal microenvironment: safeguarding barrier function
03-19, doi: 10.1038/s41575-021-00430-8
【主编评语】哺乳动物的芳香烃受体（AHR）是一种配体依赖性的转录因子，介导免疫细胞的多种功能。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了在肠道微环境中，AHR在免疫细胞——包括上皮内淋巴细胞（IEL）、天然淋巴细胞（ILC）、Th17细胞、调节性T细胞（Treg）等及非免疫细胞——包括上皮细胞、内皮细胞、肠神经元中发挥的功能。（@szx）
江南大学孙嘉：GPR109A在食物过敏中的保护性作用
Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:8.706]
① 与野生型小鼠相比，Gpr109a-/-小鼠在OVA致敏后表现出更严重的食物过敏临床特征：体重及体温下降，且腹泻增加；② OVA致敏的Gpr109a-/-小鼠肠道屏障受损，表现为肠道通透性增加及紧密连接蛋白（occludin、claudin-1、ZO-1）表达降低；③ OVA致敏的Gpr109a-/-小鼠的食物过敏病理标志物——血清OVA-IgE和黏膜肥大细胞蛋白酶-1（mMCP-1）的水平升高；④ GPR109A缺失导致空肠上皮细胞产生的IL-33增加，肠系膜淋巴结的ILC2和Th2增加，而Treg减少。
GPR109A deficiency promotes IL‐33 overproduction and type 2 immune response in food allergy in mice
04-08, doi: 10.1111/all.14849
【主编评语】既往研究发现G蛋白偶联受体109A（GPR109A）在肠上皮细胞和天然免疫细胞表达，近期江南大学的孙嘉团队在Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表的一项最新研究发现，在口服卵清蛋白（OVA）致敏诱导的小鼠食物过敏模型中，GPR109A缺乏会导致肠道屏障损害，并促进IL-33的产生和增强2型免疫反应，从而恶化食物过敏的症状。（@szx）
农大王军军：功能配方改善小鼠肠道菌群以缓解结肠炎
Gut Microbes[IF:7.74]
① 预防性补充3周CMFG，可显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎；② CMFG可减少结肠巨噬细胞的浸润，降低结肠及循环中的炎症因子（IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、MPO）水平，并增加结肠粘蛋白分泌；③ 另外，CMFG可改善结肠炎小鼠的肠道菌群结构，并增加短链脂肪酸的产生；④ CMFG来源的肠道菌群可通过同笼饲养转移给其它小鼠，以减少肠道损伤及结肠巨噬细胞浸润，并改善肠道菌群，增加短链脂肪酸产生，增强肠道屏障功能，从而缓解DSS诱导的结肠炎。
Cohousing-mediated microbiota transfer from milk bioactive components-dosed mice ameliorate colitis by remodeling colonic mucus barrier and lamina propria macrophages
03-31, doi: 10.1080/19490976.2021.1903826
【主编评语】中国农业大学的王军军团队在Gut Microbes上发表的一项最新研究，开发了一种含有乳脂肪球膜、低聚果糖、低聚半乳糖的功能配方——CMFG。小鼠补充CMFG后，可通过改善肠道菌群组成并增加短链脂肪酸产生，以减少结肠巨噬细胞浸润及炎症因子水平，并增加结肠粘蛋白分泌以增强肠道屏障功能，从而缓解DSS诱导的结肠炎。（@szx）
南方医院陈烨：具核梭杆菌分泌胞外囊泡以破坏肠屏障
Gut Microbes[IF:7.74]
① FnEV促进巨噬细胞的氧化应激，并诱导巨噬细胞向促炎表型的M1巨噬细胞极化；② 在巨噬细胞/Caco-2（结肠上皮细胞系）共培养中，FnEV通过激活Caco-2细胞的RIPK1及RIPK3并促进其聚集形成坏死小体，以诱导坏死性凋亡，从而促进肠道上皮屏障受损及氧化应激损伤；③ TNF-α中和抗体或RIPK1抑制剂逆转FnEV诱导的上述变化；④ 在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，FnEV通过RIPK1介导的凋亡破坏肠道上皮屏障功能，过继转移FnEV预处理的巨噬细胞有相似作用。
Extracellular vesicles of Fusobacterium nucleatum compromise intestinal barrier through targeting RIPK1-mediated cell death pathway
03-26, doi: 10.1080/19490976.2021.1902718
【主编评语】具核梭杆菌（Fn）分泌的胞外囊泡（FnEV）携带多种有害分子，影响肠道中的菌群-宿主互作，尤其是溃疡性结肠炎（UC）中的上皮稳态。南方医科大学南方医院的陈烨团队在Gut Microbes上发表的一项最新研究，发现在细胞系及小鼠模型中，FnEV均可通过促进巨噬细胞的M1极化，并通过激活FADD-RIPK1-caspase 3信号通路以促进肠道上皮细胞的坏死性凋亡，从而破坏肠道上皮屏障。（@szx）
Cell子刊：细菌毒素如何调节宿主免疫应答
Cell Reports[IF:8.109]
① 可鼠伤寒沙门氏菌感染小鼠后，其产生的伤寒毒素可促进DNA片段化，诱导细胞衰老（senescence），并降低炎症应答；② 伤寒毒素可降低Th1型免疫应答相关的促炎因子（IFN-γ、IL-18等）表达，并诱导Th2型免疫应答相关的抑炎因子（IL-5、IL-10、IL-13等）表达，同时减少了肠道粘膜的免疫细胞浸润；③ 伤寒毒素的免疫调节作用部分依赖于ATM激酶；④ 在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，伤寒毒素的抗炎作用丢失，但鼠伤寒沙门氏菌的定殖增加。
Influence of the microenvironment on modulation of the host response by typhoid toxin
04-06, doi: 10.1016/j.celrep.2021.108931
【主编评语】细菌产生的基因毒素可造成真核细胞的DNA损伤，激活DNA损伤应答（DDR）。在IBD及结直肠癌患者中，可产生基因毒素的革兰氏阴性菌富集。Cell Reports上发表的一项最新研究，发现鼠伤寒沙门氏菌产生的伤寒毒素可在诱导DNA片段化及细胞衰老的同时，促进小鼠体内的抗炎应答，但在DSS诱导的结肠炎小鼠体内，伤寒毒素并未表现出相似的抗炎作用。（@szx）
谷蛋白摄入不影响非乳糜泻患者的IBD风险
Gastroenterology[IF:17.373]
① 纳入208,280名无IBD或乳糜泻的美国成年受试者，在5,115,265人-年的随访中，共记录了337例克罗恩病（CD）和447例溃疡性结肠炎（UC）；② 通过半定量饮食问卷评估受试者的谷蛋白摄入情况；③ 与谷蛋白摄入量最低者相比，谷蛋白摄入量最高者的CD和UC风险均无显著变化（校正后风险比分别为1.16及1.04），调整谷蛋白摄入的主要来源后进行再分析，对上述结果无明显改变。
DIETARY GLUTEN INTAKE IS NOT ASSOCIATED WITH RISK OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE IN U.S. ADULTS WITHOUT CELIAC DISEASE
03-25, doi: 10.1016/j.cgh.2021.03.029
【主编评语】来自Gastroenterology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过20万名无乳糜泻的美国成年人进行多年随访后发现，在谷蛋白摄入量与IBD风险（无论是溃疡性结肠炎还是克罗恩病）均无显著关联。（@szx）
1型自身免疫性多内分泌腺综合征患者的肠道菌群变化
Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:10.228]
① 纳入28名APS-1患者及191名健康对照；② 相比于健康对照，患者的粪便菌群中，6个OTU显著减少，8个OTU显著富集，其中4个、2个及1个富集的OTU分别与便秘、腹泻及胀气的严重程度相关；③ 部分APS-1相关OTU与抗细胞因子自身抗体的水平相关；④ 18名患者进行3个月的益生菌（鼠李糖乳杆菌GG）干预后，部分症状得到缓解，鼠李糖乳杆菌GG的丰度增加，伴随着Alistipes onderdonkii及产气柯林斯菌的减少，后两者与患者的腹泻严重程度呈正相关。
Cytokine-specific autoantibodies shape the gut microbiome in autoimmune polyendocrine syndrome type 1
04-02, doi: 10.1016/j.jaci.2021.03.025
【主编评语】1型自身免疫性多内分泌腺综合征（APS-1）是一种罕见的多器官自身免疫疾病，因AIRE基因突变导致免疫耐受丢失而导致，通常可表现出胃肠道症状。Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表的一项最新研究，对比鉴定了APS-1患者的肠道菌群变化，并发现部分APS-1相关OTU与胃肠道症状及抗细胞因子自身抗体水平相关。经益生菌干预后，部分与胃肠道症状相关的OTU减少。（@szx）
Nature子刊：依库珠单抗可有效治疗CHAPLE病
Nature Immunology[IF:20.479]
① 招募16名携带CD55隐形纯合突变的CHAPLE病患者，需要频繁住院并进行多种医疗干预；② 靶向抑制C5补体的依库珠单抗可明显缓解患者的胃肠道症状，使免疫及代谢恢复正常，并重建健康的肠道菌群；③ 患者在治疗后基本不再需要住院治疗及多种干预（包括白蛋白、IgRT、手术、营养物质补充、免疫抑制剂等），且身高和体重表现出追赶性生长；④ 依库珠单抗可降低患者的游离C5、C5a、sC5b–6及sC5b–9的水平，并使补体因子H的水平回升。
Broadly effective metabolic and immune recovery with C5 inhibition in CHAPLE disease
01-04, doi: 10.1038/s41590-020-00830-z
【主编评语】CHAPLE病是一种致死性的罕见疾病，由于CD55缺失导致补体系统过度活化、血栓形成和蛋白质丢失性肠病。Nature Immunology上发表的一项最新研究，在16名CHAPLE病患者中发现，使用依库珠单抗治疗，可显著恢复患者的免疫、代谢及肠道菌群，缓解胃肠道症状，抑制补体系统异常活化，并大大减少患者的住院需求及接受多种医疗干预的需求。（@szx）
感谢本期日报的创作者：szx，大力，临床营养陈彬林，Echo Quasimodo，王新宇