【人物与科研】合肥工业大学许华建教授和安徽大学于海珠教授：胺催化的芳基卤素与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura型偶联反应

导语

Suzuki-Miyaura偶联（SMC）反应是一种构建碳-碳键的实用且有吸引力的方法。在药物化学中，它用于60％以上碳-碳键的形成过程。其偶联产物，特别是不对称联芳基化合物，是药物中常见的结构单元。通常，SMC依赖于钯催化剂，镍、铜、钴和铁等的替代催化研究取得了一定进展，但钯催化剂仍然是最高效和通用的。钯催化剂的高成本、毒性以及循环利用方面的困难限制了其工业应用。因此，迫切需要廉价、广普且环境友好的SMC型催化替代品。

许华建教授简介

许华建，合肥工业大学食品与生物工程学院药物科学与工程系，教授、博士生导师，2002年本科毕业于安徽师范大学，2007年博士毕业于中国科学技术大学。许华建教授主要的研究领域集中在催化有机合成，致力于各类偶联反应方法的构建，为医药、化学中间体的制备提供了更多绿色选择。

自2007年参加工作以来，以第一作者或通讯作者共发表百余篇SCI收录论文，被他人正面引用3000余次，获得授权中国发明专利5项，参加编写化学试剂手册一部，主持多项国家级、省部级科研项目。2015年获教育部霍英东教育基金会第十五届高等院校青年教师奖，2011年获得教育部“新世纪优秀人才支持计划”，2012年获得安徽省科学技术奖二等奖，2010年获得安徽省科学技术奖三等奖。中国化学会高级会员、中国药学会高级会员、美国化学会会员；国家自然科学基金、国家科学技术奖、国家留学基金委、教育部学位评估中心、教育部博士点基金、科技部创新人才推进计划、各类省级科研项目评审专家；国际知名期刊Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem., Nat. Commun.等数十种杂志审稿专家。

于海珠教授简介

于海珠，安徽大学化学化工学院教授、博士生导师。2011年博士毕业于中国科学技术大学，近年来一直从事金属有机络合物及金属团簇的密度泛函理论模拟，在均相催化反应机理模拟、分子及团簇的结构性能关系等方面开展了深入研究，并开展了前期的实验探索。主要研究方向：1、反应机理模拟；2、结构-活性关系；3、抗癌活性金属团簇。2017年入选安徽省学术与技术带头人后备人选，2019年获得安徽省科学技术奖自然科学类一等奖（第三完成人）。

第一作者简介

许雷，合肥工业大学2018级博士研究生，论文第一作者。

前沿科研成果

胺催化的芳基卤素与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura型偶联反应

许华建教授课题组开发了一系列以苯胺为骨架的，适用于Suzuki-Miyaura类型反应的有机小分子催化剂（Fig. 1），该催化剂的用量可以低至0.5 mol%，并且可应用于众多药物及中间体的合成。另外其催化模式也与传统的过渡金属催化有着本质区别。该研究于近日在线发表于Nature Catalysis（Nature Catalysis, 2020,  4, 71–78. DOI: 10.1038/s41929-020-00564-z）上。

（来源：Nat. Catal.）

作者们在筛选了23种结构后（Fig. 2），最终发现2-甲基-N¹,N³-二-邻甲苯基苯-1,3-二胺（26）具有最高的催化活性：当使用5 mol％的这种催化剂时，卤代芳烃在标准条件下几乎定量转化，目标产物的分离产率在90%以上。

（来源：Nat. Catal.）

在得到了最优反应条件后，作者们紧接着对芳基硼酸的底物范围进行了考察（Fig. 3a）。取代的苯丙酸是许多药物的核心结构基序，例如氟比洛芬、布洛芬、氯贝特。因此，作者首先制备了各种苯基丙酸衍生物，以测试该方法的实用性。该方法能以中等至高收率制备2-萘基、1-萘基、三氟甲基、叔丁基、3-甲硫基取代的布洛芬衍生物（27-31）。该反应可耐受给电子基团，例如三甲基甲硅烷基（32）、甲氧基（33）、三氟甲氧基（34）、烯基（40）；吸电子基团，例如卤素（36-38）和酯（39）基团；此反应也兼容含杂原子的五元和六元芳环（42、43）。带有各种官能团的芳基卤化物均能成功地进行该反应（Fig. 3b）。吸电子的氰基（44、48）、酯（47、65、67、68）、硝基（49）、醛（51）、卤素（53, 54）、乙酰基（55）和磺酰胺基（61）；供电子的氨基（50）、萘基（63）和苯基（41, 64）均能很好地耐受。杂芳族卤化物，包括呋喃（56）、噻吩（57）、吡啶（58、66）、喹啉（59）、嘧啶（60）衍生物均被证明是有效的偶联子，而且大位阻（62，65）和多取代芳基卤化物也能兼容（64-68）。

（来源：Nat. Catal.）

该反应可以应用于吲哚美辛、氯雷他定、非诺贝特等12种药物或生物活性分子的后期修饰以及包括OTBN在内的10种医药中间体的制备，其中一些中间体为辉瑞、默克、诺华等国际知名公司所开发（Fig. 4）。

（来源：Nat. Catal.）

在催化剂用量为0.5 mol%时，作者进行了50 g级的放大实验，反应能以中等产率得到产物（92）；也可应用于农药Boscalide和抗角化药Adapalene的克级制备，以及抗丙肝药物Ledipasvir的制备（Fig. 5）。

（来源：Nat. Catal.）

基于DFT计算，作者们提出了一个芳香亲核取代的机理（Fig. 6），其催化循环包括催化剂（Cat）与两个K₂CO₃和Ar¹-B(OH)₂的结合（Cat+2K₂CO₃+Ar¹-B(OH)₂→Int3），B-Ar¹键解离（Int3→TS^3-4→Int4），催化剂通过协同氢转移解离（Int4→Int5 + Cat），以及有机钾介导的芳香亲核取代（Int5→TS^5-pro→Ar¹-Ar²）步骤。在此，Int和TS分别是中间体和过渡态的缩写。

（来源：Nat. Catal.）

总结：许华建教授等人开发了一种胺催化的Suzuki-Miyaura型偶联反应。该反应底物范围广、官能团耐受性好，并且其应用价值已经在50 g规模合成上和几个有经济价值的小分子的合成中被进一步证实。根据机理实验和DFT计算结果，作者提出了一个可能的芳香亲核取代的机理。文章第一作者为合肥工业大学2018级博士生许雷同学，通讯作者为合肥工业大学许华建教授和安徽大学于海珠教授，该研究于近日在线发表在Nature Catalysis（Nature Catalysis, 2020,  4, 71–78. DOI: 10.1038/s41929-020-00564-z）上。