免疫治疗：照亮了肺癌患者的至暗时刻 自己也曾百年孤独
当代，是肺癌患者最坏的时代，也是最好的时代。最坏就坏在，患上肺癌的概率之高，亘古未有；最好则在于，肿瘤免疫治疗的兴起，带给了晚期肺癌患者更多生的希望。
萧伯纳曾说：“许多伟大的真理，开始的时候都被认为是亵渎行为。”今天炙手可热的免疫治疗，也未能逃脱这一魔咒。肿瘤免疫治疗早在一百年前已经诞生，但被质疑、被打压、不被理解，还一度被贴上了“伪科学”的标签，一个世纪后的今天才得以昭雪，迎来了自己的时代。
在肿瘤免疫治疗诞生之前，晚期肺癌患者经历了漫长的至暗时刻。
对于早期肺癌患者，手术可以完全铲除病灶，尽管有时难免牺牲部分肺组织，但患者的病情能够得到快速缓解。
但对于晚期患者，肿瘤甚至已经发生扩散，手术就显得无能为力。射频消融术、放疗与化疗虽能带来一定的帮助，但无非是杀敌一千自损八百。更令人沮丧的是，这也让肿瘤领域的专家们一度对晚期肺癌的治疗“感到悲观”。
我们有更先进的诊断技术，可以早期发现肺癌；我们通过遗传和免疫手段，更好地认识了肺癌；我们对手术与化疗等治疗方案不断进行改良。然而，晚期肺癌患者却像是这些医学进步的绝缘体，在上个世纪的最后几十年里，5年生存率几乎没有任何提高。
近几年，肿瘤免疫治疗兴起，为即将被黑暗吞噬的晚期肺癌患者带来了光明的希望，创造了很多生命奇迹。然而，肿瘤免疫治疗的命运与晚期肺癌患者有几分相似，也曾经历了长达百年漫长的至暗时刻。
肿瘤免疫治疗的诞生，需从一则故事说起。1890年，一位名叫Elizabeth Dashiell的17岁少女，旅行中不小心弄伤了手臂。几周后手臂不仅没有自愈，反而开始肿胀而且疼痛难忍，于是她来到医院就诊。接诊她的医生是一位充满探索精神的年轻医生——科利。
此时的科利，刚踏出耶鲁大学和哈佛医学院的大门，开始在纽约癌症医院（就是后来的纪念斯隆·凯特琳癌症中心[MSKCC]）独立执业。科利检查后诊断，Elizabeth的手臂并非感染，而是患上了软组织肉瘤，而且肿瘤已经侵袭到了骨骼。科利截掉了Elizabeth的右前臂，试图阻止癌症扩散，然而无力回天。几个月后，科利眼睁睁看着这个花季少女在痛苦中死去。
Elizabeth的离世，对初出茅庐的科利触动很大，也坚定了其寻找肉瘤新疗法的决心。科利决定从尘封的故纸堆里寻找线索。没想到，从过去15年的医院病例档案里，他还真发现了有趣的东西。
一位叫Fred Stein的德国肉瘤患者，脖子上长了一个巨大的肿瘤，医生们看后都觉得无能为力，让他回家准备后事。更加雪上加霜的是，另一种疾病——丹毒，又向奄奄一息的他袭来。此时抗生素尚未问世，Stein只能靠自身免疫系统与病菌战斗。可是奇迹发生了——Stein的肿瘤逐渐消失了。
科利看到这个特殊病例的时候，已经过去了7年。科利为了验证这个男人还活着，就来到当时德国人普遍居住的纽约市曼哈顿下东区，挨家挨户敲门寻找Stein。上天不负有心人，他居然真的找到了Stein。Stein仍然健康的存活。
然后，科利还找到了47例类似的病例。这让科利认识到，这一切并非全是偶然。科利脑洞大开：如果感染能令肿瘤消退，我们是不是可以故意制造感染来治疗癌症呢？
之后，科利就开始尝试直接给癌症患者注射活的化脓链球菌！首个试验对象是个病入膏肓的意大利人Zola，在成功感染链球菌后，肿瘤在24小时之内就开始缩小，最终完全康复。在这之后的两年里，科利又用类似的方法治好了十多名患者。
但这一方法是如何治好患者的呢？原理上谁都说不清楚。注射细菌的剂量和次数，都是科利随用随调，效果也不确定，并且还治死了两个人。大家都以“祖传老偏方”的眼光来看科利的治疗方法。
就在科利的疗法备受质疑，还在寻找证据之际，1901年，放射治疗出现了。放疗可令癌症患者好转，看得见摸得着，所以科学家们一窝蜂地搞放疗去了。当时的医学权威James Ewing是放疗的坚实拥趸者，更要命的是他还是MSKCC的掌权者，因此成为了科利最大的批判者和最强劲的对手。Ewing还下令整个MSKCC都不允许使用科利的治疗方法，他主持建立的癌症登记系统甚至拒绝登记科利的病人。
直到1936年科利去世，他的治疗方法也没有获得学界的认可。
幸运的是，科利一双儿女，双双继承了父亲的遗志。不幸的是，父亲的遭遇在儿子Bradley身上重演了。
Bradley也在MSKCC工作，继续父亲的研究。据了解，Bradley二十世纪四五十年代治疗过的患者，至今还有存活者。
二十世纪四十年代，肿瘤化疗兴起。发现化疗的科学家Rhoads，也掌权MSKCC，成为了Bradley的老板。科学家们又纷纷跑去研究化疗了，科利的方法再次被锁进了档案柜。
科利的女儿Helen再接再厉，拿着整理好的父亲的科研资料，直接找到当时各位大牛的办公室去，不厌其烦地推广科利的治疗方法。1953年，她拿着两千美元赞助款，在朋友的帮助下成立了非营利组织癌症研究所（CRI），专注细菌毒素和癌症免疫学研究，希冀有一天能够证实父亲的理论是正确的。
但是，在此期间，科利的治疗方法再次跌入谷底。1965年，美国癌症协会把科利毒素列入了“未经证实的癌症治疗方法”，这等同于官方盖章，说CRI进行的工作是在骗人。
直到二十世纪六十年代末，事情出现了转机，Helen遇到了“现代肿瘤免疫学之父”Lloyd Old，即发明了卡介苗（BCG）的大科学家。Old也曾发现，注射了卡介苗的实验动物对肿瘤生长有更强的抵抗力。因此，Old和Helen一见如故，在此后的几十年里，两人一直是科研路上的最佳拍档。
有了Old这位大科学家的支持，癌症免疫学的发展逐渐步入正轨，越来越多的年轻学者投入了这个领域，并在接下来的几十年里拿出了耀眼的成绩。用一句现在流行的话来说，他们改变了潮水的方向。
在许多科学家的努力下，癌症免疫学的发展虽逐渐步入正轨，并开始崭露头角，但此后的研究之路也并非一帆风顺，科学家们开始纷纷发力增强免疫，屡屡碰壁之后，才逐步走向恢复正常免疫这一方向。现在火爆的PD-1/PD-L1抑制剂，就属于恢复正常免疫这类药物。
科学家们最初纷纷向强化/提高免疫力这一方向发力，是因为大家猜测，癌症发生是由于人自身的免疫力出了问题。
据此，研发出了两大类增强癌症免疫的疗法。第一类是被动免疫疗法，即利用现代技术的外在力量，将免疫系统提升到更高水平。此类方法包括抗体靶向疗法及其衍生物（如抗体-药物偶联物）、过继性免疫细胞疗法、最新的基因工程T细胞（嵌合抗原受体[CAR]-T，T细胞受体[TCR]-T等）。
第二类是主动免疫疗法，即干预内源性免疫调节机制/免疫激活机制，来增强放大对免疫系统的激活。此类方法包括：增强抗原呈递细胞（APC）对抗原的摄取，如I型干扰素（IFNs），Toll样受体（TLR）激动剂；增强未分化幼稚T细胞的活化和扩增，如树突细胞疫苗和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）单克隆抗体；强化免疫应答的效应阶段，如使用离体刺激和扩增肿瘤浸润T细胞，然后回输给癌症患者的过继细胞疗法。
“免疫增强”策略消除病毒和细菌等入侵者行之有效，但是对抗癌症效果并不理想——既达不到客观缓解，还往往会引发免疫相关副作用（irAE）。这让科学家们非常不解。
后来，学者们发现，癌症的发生并非全身的免疫系统被抑制，外周血中有激活的肿瘤特异性T细胞，并不一定能改善癌症患者的预后。出问题的是肿瘤局部，肿瘤有各种策略来延迟、改变甚至阻止抗肿瘤免疫——这些策略统称为“免疫逃避机制”，导致肿瘤生长失去控制。
据此发现，学者开发出了校正这些缺陷，以恢复天然抗肿瘤免疫能力的策略，即免疫正常化策略。第一个也是研究得最深入的免疫逃避机制是细胞程序性死亡（PD）途径。针对PD-1/PD-L1途径（抗PD疗法）的癌症免疫疗法，在最近十年取得了可喜的进展——实现更高的客观缓解率同时显著降低了免疫相关副作用，如今已获得获得FDA批准应用于10多种癌症适应症。
对于何为免疫正常化，耶鲁大学医学院陈列平教授进行了一个形象的比喻。免疫反应的过程就像是一个中间有水流的大管道，正常的免疫反应就好比通畅的水流。如果管道被堵塞，水流量将减少。在这种情况下，用增加管道压力的方法来克服水流不足，如果压力增加过多，则管道有破裂的风险。相比之下，免疫正常化就好比识别阻塞的原因，然后疏通管道以恢复正常水流动，不用冒管道壁破裂的风险。
迄今为止，抗PD疗法是免疫正常化策略的最成功的案例。
令肿瘤免疫治疗声名鹊起飞入寻常百姓家的人物之一，是美国第39届总统吉米·卡特。2015年8月20日，在美国佐治亚州亚特兰大的卡特中心召开的新闻发布会上，近91岁高龄的吉米·卡特宣布自己已确诊晚期黑色素瘤，脑中的4个瘤块约2毫米大小。卡特透露，自己的治疗方案包括靶向放疗和免疫抗癌新药帕博利珠单抗。
4个月后，卡特发表声明称，医生在给他做完最近一次脑部磁共振扫描后，在他大脑中没有发现黑色素瘤或新的癌细胞。4个月达到无癌状态，可谓神奇！4年后的今天，卡特仍然存活。
在全球，肺癌的发病率和死亡率均属癌症之首，是名副其实的顶尖杀手。癌症免疫的兴起，与肺癌注定要有一场巅峰对决。在双方的搦战中，免疫治疗频传捷报，地位也是步步升高，从候补队员逐渐进阶为先锋猛将。
截至目前，FDA已批准4种免疫抑制剂用于非小细胞肺癌（NSCLC），以PD-1为靶点的纳武单抗和帕博利珠单抗，以PD-L1为靶点的阿特珠单抗和度伐单抗。
今天，我们将一起梳理，免疫治疗的打怪升级之路。
1、小试牛刀
大型多臂I期临床研究KEYNOTE-001，首次评估了PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线或多线治疗的剂量、疗效、安全性，以及疗效与PD-L1表达情况的相关性。
帕博利珠单抗初战告捷，结果喜人：PD-L1 TPS≥50%的初治NSCLC患者（N=27），ORR达到58%，24个月的OS达到61%，且安全性可控。
2、向二线治疗迈进
KEYNOTE-010这项II/III期多中心、随机对照、开放性临床研究，在经治PD-L1阳性晚期NSCLC患者中，免疫治疗与化疗展开了PK。
PK结果显示，帕博利珠单抗2mg/kg组、帕博利珠单抗10mg/kg组和多西他赛组患者的OS分别是10.4个月、12.7个月和8.5个月（HR=0.71，95% CI 0.58~0.88；P=0.0008），达到了预期的结果，即与化疗相比，帕博利珠单抗改善了OS和PFS。
3、进军一线治疗
KEYNOTE-024研究，在305名PD-L1≥50%的转移性NSCLC中，对一线使用帕博利珠单抗与标准治疗化疗展开PK。
结果显示，与传统化疗相比，帕博利珠将死亡风险降低了40%，将无进展生存期从6个月提高至10.3个月。客观缓解率从28%提高至45%。
这个结果，帕博利珠单抗将近50年在晚期肺癌治疗中居于霸主地位的化疗打趴在地，彻底颠覆了几十年来对晚期NSCLC患者治疗模式和疗效的认识。
5、扩大疆土 PD-L1表达≥1就能从中获益
KEYNOTE-042研究，则将免疫治疗的领土扩展到了PD-L1表达≥1人群。
KEYNOTE-042是一项涉及32个国家、213个医疗中心的全球性研究，中国也参与其中。
研究的入组标准，PD-L1表达大于等于1就可以，又是免疫治疗单药与化疗单独搦战。最终研究结果发现，PD-L1表达＞50%的患者，优于化疗；PD-L1表达≤50%的患者，免疫治疗单药与常规化疗不分伯仲。
这意味着，无论PD-L1表达多少，晚期NSCLC患者都可作为免疫治疗的受益者。
免疫治疗目前取得的成绩，举世瞩目，但科学家们认为这一切才刚刚开始，免疫治疗的好戏才刚刚拉开大幕。
我们有理由相信，免疫治疗将会继续书写肿瘤治疗的传奇，或许有一天能真正帮人类重新夺回命运的控制权，实现将肿瘤变成慢性病的终极梦想！