肿瘤及肿瘤治疗发展简史-1
肿瘤是严重危害人类健康的一大类疾病，可分为良性肿瘤和恶性肿瘤。肿瘤的发现和治疗已经走过了漫长的历史进程，最早可以追溯到古希腊时期。如今，人们对肿瘤的认识不断提升，新的治疗方法不断涌现。本期《生命新知》要跟大家讲一讲肿瘤和肿瘤治疗的发展简史，回顾过去2000多年以来，人们对肿瘤的认识和对肿瘤的治疗手段。
古代、中世纪的肿瘤治疗
首先，在古代肿瘤实际上已经被命名了。古希腊一位非常著名的医生，也是西方医学的鼻祖——希波克拉底，他发现长在皮肤上的“肿瘤”很像螃蟹的爪子向外扩张，所以就把这种恶性肿瘤命名为Carcinoma（希腊文“螃蟹”的意思）。
在古代，人们对恶性肿瘤完全束手无策，只能看着它疯狂的增长，最后夺去人的生命。那时人们对肿瘤的认识也非常肤浅，因为没有办法解释，所以就把这种恶性的疾病和人一生的罪孽、还有上帝的惩罚联系在一起了。古代的治疗方法中有一个就是到神庙去祈祷、去赎罪。那时也没有医院，主要的治疗场地就是神庙和修道院，在这里对肿瘤患者进行类似临终关怀的护理。
图1
中世纪的时候出现了手术治疗，而手术的场地是在理发店(图1)。那个时候的外科医生就是理发师，因为理发师会用刀。而且，大家现在可以看到在理发店的门口都有红蓝白交错或红白交错的标志。对此有两种解释：一种解释就是理发师在治疗时用来辨别动脉（红）和静脉（蓝）的颜色；另一种解释是因为理发师做完放血以后要去止血，会用白色的布去压迫出血伤口，而白布染上血以后洗不干净，还是红的，就挂在外边的杆子上，随着风就卷起来了，所以这个标志就变成了理发店的标志（图1）。
图2
切开静脉放血来治病，这也是希波克拉底传下来的一种治疗方法，认为人身体里的毒素应该用放血的方法把它给排出去。理发店是一个典型的手术场地，理发师用刀切开患者蓝色的血管，然后把手臂上切开的血管放到大水缸里进行放血，放到患者微微出现了晕厥的状态，这个时候证明毒给放出去了（图2）。而肿瘤、截肢等，也都在理发店里由理发师去治疗。
最早的外科学会是法国理发师外科医师协会，理发师是早期的外科医生。而主要的治疗方法除了切开血管以外就是去烧灼，也就是用烧的滚烫的烙铁对着肿瘤部位去烧灼。那个时候没有麻醉药，患者通过吃鸦片和喝威士忌来阻止疼痛。那个时候外科医生用几十秒钟就可以完成一个截肢手术，几秒钟就可以做一个肿瘤的切除手术。
放疗的诞生
到了近代，著名科学家居里夫人（图3）发现了放射性元素镭，而镭马上就用到了肿瘤治疗领域——放射治疗。从20世纪一直延续到现在，放疗还是一个治疗肿瘤的主要手段。
化疗的诞生
到了19世纪末20世纪初的时候，出现了化学武器。第一次世界大战时，德国军队发明并使用了化学武器。一种是氯气，氯气可以刺激人的呼吸道，造成呼吸道黏膜损伤，由于它导致的死亡率不高，战场上的作用并不大。据说当时士兵发明了一种方法，把小便尿在袜子上，然后捂住自己的鼻子，去躲过这种绿色的烟雾就可以逃过去了。之后德国的科学家又发明了另外一种化学武器，叫芥子气，芥子气的杀伤力非常大。
图4
氯气的使用在整个战争期间导致16万人中毒，但只有1900多人死亡。而芥子气的使用导致16000多人中毒，就有4000多人死亡，所以死亡率是非常高的，杀伤力非常强（图4）。但是芥子气这种化学武器并没有挽回德国的败局，第一次世界大战很快就结束了。战争结束以后，国际上的所有国家，特别是以协约国为主导的国家，开会制定了一个国际公约，禁止使用化学武器，特别是芥子气。因为化学武器，特别是芥子气的使用太过残酷，当它粘到皮肤上以后，皮肤会溃烂，而且人会出现很强的中毒症状，最后在清醒的状态下死去。
图5
到了1942年第二次世界大战时，整个欧洲战场开始逆转，因为美国军队开始参战，美国军队占领了意大利的Berry港。这个时候美国人得到的情报是德国人储存了大量的芥子气，准备对联军开始使用化学武器。情报传到美国以后，美国就秘密的运送了一船芥子气到了意大利的巴里港（Bari），准备和德军开始对抗。但不幸的是船停在港口一片灯火通明，当天晚上德军开始轰炸巴里港，正好把这艘船给给炸了，船开始下沉，大量的黄绿色液体就溢出来了（图5）。于是美国水兵就开始跳海，他们跳到海里沾染上这些黄绿色的油状液体以后，上岸出现了寒颤、高热，到了军队医院，马上发现他们的全血象降低，骨髓被侵蚀了。
图6
这是美国的最高军事机密，为了掩盖这种丑闻，也就是将化学武器运送到前线，美国把这个事件给被压制下来了。但是有个军医把这种现象报告给了美国，美国军事研究所发现有一个名叫Louis Goodman的医生（图6）发现有这么多战士出现了全血细胞降低，是不是可以用芥子气去治疗血细胞疯狂增长的白血病？所以他就把芥子气用到了100多个小儿白血病患者身上，结果发现了非常神奇的效果。
图7
芥子气是一个什么样的结构呢？它是一个烷化剂，有两个臂，在两头有两个非常活跃的卤素（图7）。所以它进入细胞以后，会干扰DNA双链，导致细胞中的DNA双链出现交链、错链，从而导致大量细胞凋亡，并且免疫细胞开始对它进行攻击和破坏。所以芥子气的发现，开启了肿瘤化学治疗的新纪元。
图8
后来，为了避免这些严重的不良反应，科学家就在芥子气化学结构上接了一个环，然后就变成了一种新药－环磷酰胺（图8）。
新化疗药发明
化疗出现以后，科学家们就开始致力于怎样破坏肿瘤细胞，其中一个思路就是破坏肿瘤细胞的DNA合成。使用烷化剂（如环磷酰胺）可以让DNA交链、错链，从而导致细胞凋亡。或者改变DNA合成的一些原料，比如把合成所需的嘌呤变成硫唑嘌呤，当硫唑嘌呤进入细胞以后，肿瘤不能利用它合成DNA，所以就没有办法延续下去了。还有甲氨蝶呤可以抑制DNA合成所需的原料－叶酸。等等。
但是大家都知道，这些原料可以迷惑肿瘤DNA，同样也能迷惑和损害正常细胞，所以使用这些化疗药最主要的一个不良反应就是对正常细胞的损伤。肿瘤细胞代谢非常旺盛，而且繁殖非常快，化疗对它的损伤最大，但是正常的细胞作为“旁观者”也被误伤了。所以，化疗如同一把没有准星的冲锋枪或机关枪，它一片扫射，结果把正常的和不正常的细胞都给杀死了。
还有一个思路是破坏细胞器。细胞器是维持细胞功能的亚结构，比如可以破坏细胞器的紫杉醇和能够抑制关键酶的硼替佐米，都能达到治疗肿瘤的效果。所以化疗药的发明又把肿瘤治疗提升到了一个新的水平。
那个时候大家一片欢呼，觉得人类征服肿瘤的时刻到来了，和我们现在的新能源汽车和芯片一样，大家觉得我们已经可以主宰科学和世界了。但是不幸的是出现了大量的不良反应，它可以延长肿瘤患者的寿命，但是患者生活质量以及延长的时间并不是很理想。
图9
之后科学家们又意外地发现了一个思路，这要感谢一个臭名昭著的药物——沙利度胺。在20世纪50年代的时候，特别是二战以后，社会上存在的一个主要问题是大家非常焦虑、无法睡眠、听到一点声音就会产生一种恐慌。因为人们刚从战争中走出来，所以急需一些安眠药、镇静药。所以当时德国的一家公司就发明了一种又安全又可以快速睡眠的药物，就是沙利度胺。因为它很安全，所以很多的孕妇在早期就开始用它去缓解晨吐（morning sickness）。所以当人们发现这种功效的时候，沙利度胺被迅速的使用开了，结果出现了药害事件，就是短肢海豹型的婴儿大量地诞生了（图9）。最后发现，是沙利度胺导致了这种畸形的发生，它实际上有致畸作用。
图10
而致畸作用的原因大家并不知道。直到在巴勒斯坦有一个犹太医生，他在治疗大量的麻风病人，结果这些麻风病人有一个很重要的并发症，就是在面部、身上发生很多血管瘤样的损害，而且非常疼痛。他开始给这些病人用止痛药，但是止痛药用光了，这时候他看药架里还摆着沙利度胺，所以无奈之下就给一位女麻风病患者用了。结果2~3天之后，奇迹出现了，这位女士的整个血管结节全部消失了（图10）。于是科学家做了一个合理的推论：沙利度胺可以抑制新生血管的增生，是不是也可以抑制肿瘤？
所以，科学家们就开始做动物实验和人体实验，结果发现它可以抑制多发性骨髓瘤的血管供应，然后抑制多发性骨髓瘤。之后又发现它可以抑制多种肿瘤。所以，抑制肿瘤的血管生长成为一个新的治疗靶点。不过，之后发现如果控制了肿瘤的血管供应，可能会导致肿瘤的逃逸现象。也就是说，它会为了逃避这种过低的营养和低氧环境，出现转移，所以单单阻止血管生长是没有办法完全控制肿瘤的，而且会带来一些意想不到的后果。
肿瘤分类的进化，推动肿瘤治疗的进步
近二十年来，推动肿瘤治疗进步的重要因素是对肿瘤进行重新分类。过去肿瘤是按照部位来分类的，特别是按照器官来命名，比如说长到胃就叫胃癌、长在乳腺上就叫乳腺癌、长到肺上就叫肺癌、长在结肠就叫结肠癌等，分类非常的简单。
后来因为有了显微镜，病理学家又按照看到的细胞形状和类型把肿瘤进一步分类，比如说肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌又分为三大类：大细胞癌、鳞癌和腺癌。另外，人们还摸索出肿瘤治疗的一些规律。比如，小细胞肺癌一般手术效果不好、鳞癌愈后好一些、腺癌容易复发、大细胞肺癌手术效果不错等。而血液肿瘤分得更细了，比如说按照不同淋巴细胞起源可分为B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤等。
再后来，黑色素瘤的发现带来了一次革命。黑色素瘤由黑色素细胞恶变而来。人体表的痦子或者黑斑从病理上来看，就有肿瘤的特点，它的分裂状态和肿瘤非常相似，所以在紫外线的刺激下或者遗传因素的作用下，它可能就变成了一种恶性肿瘤，叫黑色素瘤。黑色素瘤过去都是统一的治疗方法，后来发现有50%的黑色素瘤都出现了BRAF基因突变，导致了一个信号通道。科学家和药理学家针对这个信号通道发明了BRAF抑制剂，黑色素瘤的治疗疗效因此大大地提高了。但是阻断这个通道治疗一段时间以后，肿瘤为了生存又打开了另外一个通道，所以出现了耐药。
按照这种方法，人们发明了很多种通道的阻滞剂，也就是现在非常时髦的“靶向药”。靶向药的出现给肿瘤治疗带来了一次革命。第一个是肿瘤的分类完全被打乱了，比如说非小细胞肺癌按照通路可以分成十几种、二十几种不同的肿瘤。而这些不同的肿瘤分类，可能和乳腺癌、结肠癌或者胃癌是同一个病，即都是一个通道导致的，所以它们需要一样的靶向药来治疗。因此，在治疗肿瘤前必须要做基因检测，看哪些基因发生变异，哪个通道是活跃的。找到活跃的通道，再用靶向药阻断通道信号。
这种针对性的靶向治疗方法也让肿瘤发展进入到一个新纪元，“精准医学”因此诞生了。