去甲肾上腺素、丙泊酚和血红蛋白浓度对急性脑损伤时脑血管反应性动态测定的影响
JOURNAL OF NEUROTRAUMA 38:506–512
DOI: 10.1089/neu.2020.7160
脑血管自动调节（CA）与临床不良结局相关，CA引发的临床诊疗也在逐步进行。目前尚不清楚的治疗相关变量对急性脑损伤患者脑血管自动调节(CA)的影响。作者研究了去甲肾上腺素、丙泊酚输注速率和血红蛋白浓度对脑血管反应性的动态测量值(CA的替代指标)的效果。计算低分辨率自动调节指数(LAx)和高频压力反应指数(PRx)作为脑血管反应性的测量值，发现在ICU入院期间，逐渐调整去甲肾上腺素或丙泊酚输注速率，或典型范围内缓慢变化的血红蛋白浓度对急性脑损伤患者基于动态颅内压测量的脑血管反应性没有影响。未来CA临床管理和CA损伤治疗的试验可能不需要考虑这些变量。结果发表在201年2月的《Journal of Neurotrauma》上。
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01
研究背景
CA
丙泊酚和去甲肾上腺素(NE)广泛用于重症监护室收治的严重脑损伤患者的治疗。创伤性脑损伤(TBI)和严重中风患者镇静可导致失忆和焦虑，并用于治疗缺氧、高碳酸血症、全身性高血压和颅内高压。镇静的潜在副作用是全身低血压，导致脑灌注压(CPP)降低，大脑缺氧，患者预后差。使用血管活性药物可将CPP维持在适当水平。脑血管压力反应性作为大脑自动调节(CA)的替代指标，已被证明是严重TBI后的一个预后因素，脑血管反应性紊乱与不良预后之间有很强的相关性。然而，异丙酚和血管活性药物对急性脑损伤患者CA的影响的资料仍然很少。
贫血是危重患者常见的疾病。在大多数重症监护病房，首选的限制策略是红细胞输血。低血红蛋白(Hb)浓度可能导致脑供氧减少，人们可能据此认为贫血可能影响CA的有效性。与直觉相反的是，严重TBI患者的红细胞输血与CA恶化有关，在健康个体中，高容量血液稀释损害了动态CA的测定。血红蛋白水平、红细胞输血和CA之间联系的生理学解释仍然缺乏，但有一些证据表明可能存在联系。本研究的目的是研究作为急性脑损伤患者CA替代物，丙泊酚、NE输注速率和Hb浓度对动态脑血管压反应性指标的影响。
02
研究方法
CA
本回顾性研究共纳入104例急性脑损伤患者，这些患者在2010年至2017年期间在比利时鲁汶大学医院接受动脉血压(ABP)和颅内压(ICP)的持续监测。91例脑外伤患者和13例脑卒中患者纳入研究。
记录入院时的人口统计学(年龄、性别)、心血管危险因素(动脉高血压、2型糖尿病、吸烟、血脂异常)、脑共病史(TBI、中风、癫痫)、瞳孔反应性和格拉斯哥昏迷量表(GCS)。使用更新的Framingham风险评估工具计算动脉粥样硬化性心血管疾病风险，允许在没有实验室数据时用体重指数代替总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。根据风险评分对心血管疾病风险进行分层:低(< 10%)、中(10-19%)或高(>20%)心血管疾病事件风险。
首次测量前和末次测量后的测量被假定为常数，动脉血压通过与压力传感器相连的桡动脉导管测量，颅内压由脑实质内应变探头获得。给定时间间隔内（t0）的低分辨率自动调节指数(LAx) 通过每分钟的ICP测量和给定时间间隔的[t(-x+1)， t(0)]的平均动脉血压的相关系数来测量。计算3、5、10、20、30、60、90和120分钟时间间隔的LAx值。为了每分钟获得一次LAx测量，我们取上述数据的中位数。
采用两阶段方法评估丙泊酚或NE输注速率与LAx或PRx之间的关系。同样的方法用于血红蛋白浓度与LAx或PRx之间的关系。我们分析了24个固定时间间隔(滞后)，分别为5分钟、15分钟和60分钟，以评估丙泊酚/NE输注速率或血红蛋白浓度的变化与LAx或PRx延迟变化之间的关系。在预白化和差分化后，使用滞后交叉相关的双变量时间序列分析进行计算。线性混合模型评估了年龄、性别、心血管风险、大脑共存病、格拉斯哥昏迷评分(GCS)、瞳孔反应性和损伤类型的影响。
03
研究结果
CA
104例患者的数据可用。平均年龄48岁（1-85岁)，64%为男性。中位GCS为10(IQR，6-14)。72%的患者两个瞳孔都对光有反应，11%的患者只有一个瞳孔对光有反应，12%的患者两个瞳孔都不对光有反应，5%的患者没有可用的瞳孔数据。65%的患者心血管风险低，17%的患者心血管风险中等，17%的患者心血管风险高。12%的患者有大脑共病史。88%为脑外伤患者，12%为脑卒中患者(表1)
表1 病人特征描述
SD,标准差;GCS:格拉斯哥昏迷评分;Q1-Q3,四分位间距;TBI，创伤性脑损伤。
总体中位去甲肾上腺素输注速率为7.8lg/kg/h (Q1-Q3, 3.6-13.8)。丙泊酚输注中位速率为3.1lg/kg/h (Q1-Q3, 1.9-4.3)。血红蛋白中位浓度为9.2 g /dL(范围，6.3-15.3)或5.7 mmol /L(范围，5.1-6.5)。表2描述了每个双变量时间序列分析的患者数量和每个患者单独时间段(“块”)的平均数量。而言，有39例(1.4%)患者在ICH发病6小时内出现基线体温升高。
表2 病人数量、区间数量、每个区间平均“块”的数量
对于去甲肾上腺素和丙泊酚，5min的“块”被描述。对于血红蛋白，60min的“块”被描述。LAx，低分辨率自动调节指数，PRx，压力调节指数。
对于去甲肾上腺素和丙泊酚输注速率和血红蛋白浓度，成对相关的每个PRx和LAx滞后的成对相关系数导致对于每个5分钟、15分钟和60分钟“块“的非显著调整的α水平。去甲肾上腺素5分钟”块“、丙泊酚5分钟”块“、血红蛋白60分钟”块”，结果分别见表3、表4、表5。
表3 去甲肾上腺素与LAx或PRx的交叉相关性，5分钟“块”
延迟之间平均配对相关(交叉相关)为0.072和0.361，因此LAx和PRx的校正α水平分别为0.0014和0.0044。根据这些调整后的α水平，这些相关性都不显著。LAx，低分辨率自动调节指数;PRx:压力反应性指数;CC,互相关;CI,置信区间。
表4 丙泊酚与LAx或PRx的交叉相关性，5分钟“块”
延迟之间平均配对相关(交叉相关)为0.084和0.136，因此LAx和PRx的校正α水平分别为0.0015和0.0018。根据这些调整后的α水平，这些相关性都不显著。LAx，低分辨率自动调节指数;PRx:压力反应性指数;CC,互相关;CI,置信区间。
表5 血红蛋白与LAx或PRx的交叉相关性，60分钟“块”
延迟之间平均配对相关(交叉相关)为0.405（PRx)和0.160(LAx)，调整后的α水平=0.0052 (PRx)和0.0020 (LAx)。根据这些调整后的α水平，相关性均不显著。LAx，低分辨率自动调节指数;PRx:压力反应性指数;CC,互相关;CI,置信区间。
采用线性混合模型进一步探讨不同患者特异性变量对去甲肾上腺素输注速率、丙泊酚输注速率、血红蛋白浓度与PRx、LAx的相互关系的影响。混合模型的结果示，在5分钟、15分钟和60分钟的块中，每个块的α水平都不显著（表6）。
表6 去甲肾上腺素输注速率、异丙酚输注速率和血红蛋白浓度与PRx和LAx的混合模型交叉相关性的混杂因素差异的显著性水平
LAx，低分辨率自动调节指数;PRx:压力反应性指数;GCS:格拉斯哥昏迷评分;TBI，创伤性脑损伤。
04
研究结论
CA
在重症监护病房入院期间，对急性脑损伤患者，基于动态颅内压测量的脑血管反应性不会受到逐渐调整的去甲肾上腺素，或丙泊酚输注速率，或一定范围内缓慢变化的血红蛋白浓度的影响。因此，未来基于CA引发的临床处理和基于现有CA测量工具对CA损害的治疗，可能不需要考虑这些变量。
05
讨论
CA
本研究没有发现在急性脑损伤患者中，随着丙泊酚和去甲肾上腺素输注速率或血红蛋白浓度的改变，基于动态icp监测的脑血管反应性测量(PRx和LAx)的改变。本研究的新颖性是使用时间序列的方法研究不同急性脑损伤后不同变量对动态脑血管反应性指标影响。时间序列建模和分析已经被证明是数据集评估脑血管反应性的有效方法。(病理)生理变量之间的相互依赖并不总是瞬时的，反应往往在一段时间(滞后)后才发生。因此，时间序列滞后相关分析非常适合于研究重症监护病房患者的大数据集，并识别两个生理变量之间的延迟相关性。
本研究结果与其他发表的一些研究结果相反，对这些对比结果的一个可能的解释可能是绝对注射速率和速率调整时间的差异，丙泊酚输注速率的迅速增加可能与脑血管反应性的恶化有关，而缓慢增加则不会。另一个重要的区别在于所使用的脑血管反应性测量方法，PRx被证明是一个比Mx更稳健的CA估计方法。并且，本文是首次报道去甲肾上腺素输注速率对急性脑损伤患者基于动态icp的CA测量的研究。
血红蛋白浓度的急性变化已被证明会损害CA，无论是通过血液稀释还是通过RBC输血。在此回顾性系列研究中，没有发现24小时时间窗内相对缓慢的血红蛋白浓度变化与脑血管反应性动态测量之间的相关性。推测血红蛋白浓度的快速变化可能对脑血管反应性有不利影响，而动态脑血管反应性不受逐渐非急性变化的血红蛋白浓度的影响
这些结果有助于急性脑损伤患者静脉注射丙泊酚-去甲肾上腺素的安全性评估。同样，本文数据表明，就CA而言，目前的血红蛋白治疗似乎是安全的。
06
研究局限
CA
首先，目前的分析是基于回顾性单中心队列患者，这在理论上限制了结果的推广到不同的管理策略。其次，脑血管反应性指标PRx和LAx仅是CA的替代指标，目前还没有测量动脉自动调节能力的“金标准”。尽管PRx是目前最被接受的连续监测患者CA状态的方法，但它尚未在活体动物实验中直接针对CA的实际平滑肌细胞现象进行验证。第三，由于数据的回顾性性质，我们不能独立分析一个变量对脑血管反应性的影不能排除由于几个变量同时变化的偏差。然而，尽管存在局限，这个基于中等规模队列的真实临床数据的时间序列滞后相关分析为重症监护病房中使用CA处理急性脑损伤的文献提供了有价值的信息。