二甲双胍“跨界”抗肿瘤？“网红神药”到底有多全能，一文全部读懂
二甲双胍的抗癌机制
其实说二甲双胍抗癌并非空穴来风，因为虽然二甲双胍的抗癌机制还没有统一定论，但已经发现的一些原理确实可以提示二甲双胍可以抑制肿瘤细胞的生长。
1、抑制肿瘤微环境免疫抑制，预防肿瘤转移
肿瘤微环境就像是肿瘤组织的“万里长城”，阻断着其他细胞对癌细胞的进攻。
但是在这个围墙中，不仅有癌细胞自己、还有与癌细胞“狼狈为奸”的巨噬细胞、树突状细胞、免疫抑制细胞，还有尝试攻击癌细胞的免疫细胞。
被癌细胞“策反”的巨噬细胞不仅会损害正常T细胞的功能，自身还会“变身”成另一种激活的M2表型，促进肿瘤组织周围的血管生成，帮助肿瘤细胞的转移和侵袭，并抑制抗肿瘤免疫反应。
科学家们发现，二甲双胍就可以阻止这个过程，抑制巨噬细胞的分化，预防肿瘤细胞的转移。
2、曲线救国，间接作用肿瘤细胞
二甲双胍通过减重和改善胰岛素抵抗，降低胰岛素、胰岛素样生长因子和肿瘤坏死因子等水平，发挥减轻氧化应激，抑制炎症反应的作用，从而抑制肿瘤生长。
这也算是二甲双胍间接预防肿瘤的相关机制。
二甲双胍的抗癌之路
2005年，Evans等首次发现二甲双胍与2型糖尿病患者肿瘤风险降低相关。之后15年中，相关循证证据越来越丰富。在预防肺癌领域，二甲双胍也是捷报频传。
比如在2015年12月，国际学术期刊《Cancer Letter》的一项多中心回顾性分析发现，合并糖尿病的EGFR敏感突变肺癌患者，如果采用二甲双胍降糖，其服用EGFR-TKI（EGFR靶向药物）治疗肺癌的PFS（中位生存期）和OS（总生存期）都明显优于采用胰岛素降糖的患者。
这初步说明在糖尿病合并肺癌人群，二甲双胍对EGFR-TKI有延缓耐药或增效的作用。
2018年8月份，《分子细胞》杂志上刊登了MD Anderson癌症中心华人学者洪明奇（Mien-Chie Hung）团队的最新研究成果，二甲双胍能够导致癌细胞表达的PD-L1降解，避免癌细胞“逃脱”免疫系统的“搜查”。
而在2019年9月5日，来自墨西哥国家癌症研究所等机构的科学家在 JAMA Oncology 上报道了第一项评估二甲双胍与EGFR-TKIs联合治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的前瞻性Ⅱ期试验结果。
结果显示靶向药联合二甲双胍治疗组的患者，OS达到31.7个月，比对照组的17.5个月长了一年多，联合治疗组患者的死亡风险相对下降了48%！
所以，一切都看起来这么美好，在各种媒体的轰炸下，一颗“抗癌新星”冉冉升起，也有一些癌症患者有事没事的“吃几颗”，用了60多年的老药也不应该会有啥害处，但事实真的是这样吗？
其实不然，由于以往试验的样本较小，统计学意义不大，且近几年也有越来越多研究否定了二甲双胍在非糖尿病癌症患者中的治疗获益。
比如在去年ASCO年会上，来自中国大坪医院的研究人员同样通过一II期临床研究对一问题进行探讨，但得出了完全不同的研究结论。
这项研究的研究设计与前述研究基本相似，但不同点是这项研究通过剂量爬坡(起始剂量为500mg，每日一次)，逐渐将二甲双胍的剂量增加至1g，每日两次。
研究发现，联合治疗组和单药组1年PFS率分别为41.2%和42.9%，ORR（客观缓解率）分别为66.0%和66.7%，PFS分别为10.3个月和11.4个月，OS分别为22.0个月和27.5个月，差异均无统计学意义。
因此，虽然二甲双胍目前在肿瘤领域它也显示了一些神奇的功效，但能否用于临床抗肿瘤辅助治疗，还需要更多的临床数据证实，值得提醒的是文章中提到的部分试验尚且停留在动物试验阶段，觅友们在兴奋之余，更应理智看待，所有的肿瘤药物都要在医生的指导下使用。
降糖、抗癌？它还能这样
随着研究的深入，除了明确的降糖作用和在研究的抗癌功效外，二甲双胍的治病潜力不断被拓展，十八般武艺样样精通，不愧为降糖届的“网红”。
1、减肥作用
二甲双胍是一种能减肥的降糖药。它能增加胰岛素的敏感性，减少脂肪的合成。而对于很多2型糖友而言，体重的降低本身就是一件有利于血糖稳定控制的事。
美国糖尿病预防计划（DPP）研究小组的一项研究显示，在非盲研究7年-8年的时间里，接受二甲双胍治疗的患者，体重平均减轻3.1千克。
2、心血管保护作用
二甲双胍具有心血管保护作用，是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物。研究表明，二甲双胍的长期治疗与新诊断的2型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病发生风险下降显著相关。
3、抗衰老作用
目前，美国食品和药物管理局是批准了“用二甲双胍对抗衰老”的临床试验，国外科学家之所以将二甲双胍作为抗衰老候选药物，可能是因为二甲双胍能增加向细胞中释放的氧分子数量，从道理上来说，这似乎能增加机体的强健程度并延长寿命。
4、改善多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征是一种以高雄激素血症、卵巢功能障碍、多囊卵巢形态为特征的异质性疾病，其发病机制不清，患者常存在不同程度的高胰岛素血症。研究表明，二甲双胍可通过减轻胰岛素抵抗，恢复其排卵功能，改善高雄激素血症。
此外，二甲双胍的改善肠道菌群、逆转肺纤维化、预防黄斑变性、降低糖皮质激素不良反应等功效正在被逐步证实。
二甲双胍的使用注意事项
但“神药”不代表可以随随便便用，对如此重要的药物，医生和患者都有必要充分了解药物的作用机制和特点，根据实际情况来制定用药的剂量和用法。
同时我们仍需要了解它在降糖使用中容易被忽略但又极其重要的注意事项。
1、二甲双胍引起胃肠道反应：尝试从小剂量逐渐增加
二甲双胍常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。这些不良反应的发生往往见于药物治疗的早期，大多数患者可耐受。
随着治疗时间的延长，上述不良反应可基本消失。而小剂量开始，逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法。
2、长期服用二甲双胍：适量补充维生素B12
研究显示，长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降，议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B12。
3、二甲双胍与这些药物合用，要密切监测血糖
使用氨氯吡咪、地高辛、奎尼丁、雷尼替丁、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等经肾小管排泌的阳离子药物，会影响肾功能或二甲双胍分布。
因此使用这些药物，建议密切监测血糖，必要时需要咨询医生决定是否要调整二甲双胍或这些药物的剂量。
4、肝肾功能不全者使用二甲双胍：需要监测并按需调整剂量
二甲双胍主要由肾脏从尿中排出，清除迅速，12-24h大约可清除90%。
因此，对肝肾功能未受损者没有损害。但肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎，因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力，所以使用时要密切监测肝功能。
而对于肾功能受损的患者，则需要根据医生建议调整用量。
综上所述，关于二甲双胍抗癌机制在临床转化上还未有统一结论，对于没有糖尿病的肿瘤病友，在没有充分证据支持下，不建议轻易尝试包括二甲双胍在内的各类神药——尊重医学、规范治疗，才是正道！
责任编辑：觅健科普君
参考文献：
[1]刘晨, 张佐慧. 二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展[J]. 医药导报, 2017, 36(s1):58-59.
[2] 周侠, 缪珩. 二甲双胍抗癌作用的研究进展[J]. 天津医药, 2017, 45(7):767-771.
[3] Evans JM, Donnelly LA, et al. BMJ. 2005; 330(7503): 1304-1305.
[4]Arrieta O, Barrón F, Padilla M Á S, et al. Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Tyrosine Kinase Inhibitors Alone in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Lung Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2019: e192553.
[5]Yousef M, Tsiani E. Metformin in lung cancer: review of in vitro and in vivo animal studies[J]. Cancers, 2017, 9(5): 45.
[6]Chen H, Yao W, Chu Q, et al. Synergistic effects of metformin in combination with EGFR-TKI in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer and type 2 diabetes[J]. Cancer Letters, 2015, 369(1): 97-102.