三代靶向药耐药又一治疗方案诞生，低剂量联合是肺癌治疗的未来吗？
30年前，当所有人都为化疗在晚期肺癌治疗上的进步感到由衷的喜悦时，人们不会想到，30年后的今天，会有基于基因检测的靶向精准治疗，以及即使是晚期肺癌依然有可能临床治愈的免疫治疗横空出世，一扫肺癌上空满布的阴云。
我们今天所拥有的，正是逝去之人求之而不能得的。所谓前人栽树后人乘凉，要相信，所有苦难都不是毫无意义，在抗击肺癌的漫漫征途中，我们接受了前人的馈赠，也为后来者留下荫蔽。
所以，再过30年后，肺癌治疗会是什么样子？应该没有多少人能切实地回答这个问题。以小编贫瘠的想象力，也无非就是想到“联合治疗”这样的程度了。2020年6月22日，自然杂志子刊《Nature communications》发布了一项新的临床前研究，在这个研究中，研究人员通过联合多种不同靶点药物，成功治疗了非小细胞肺癌，且不产生严重的不良反应。更重要的是，他们开发的联合方案，不仅没有发生耐药，还可以用于第三代靶向药耐药之后的治疗。
不少人看到“联合”两个字，脑子里想到的大概就是“加法”，疗效叠加谁不知道呢？但是其实事情远没有那么简单。
古希腊著名哲学家曾说：“整体大于部分之和”，“1+1=2”可能只是人的一厢情愿，更多的时候“1+1＞2”，当整体被拆分的时候，有一些东西也就永远的遗失了。在药物组合，也有一个“1+1＞2”的概念，那就是“协同效应”，意味着药物组合的疗效大于各个药物的疗效总和，甚至出现单独使用组成药物无法获得的额外益处。
不少人对药物联合方案的顾虑正是出于“1+1=2”的传统观点，认为疗效叠加的同时，不良反应也会叠加，从而可能造成治疗失败。但事实并非如此，在协同效应的作用下，组成联合方案的药物并不需要“最大剂量”，也能发挥非常不错的效果，药物种类虽然增多，但总量却可能是降低的，不良反应也可能反而是下降的。
以最近比较火的“双免疫+两周期化疗”联合方案为例，伊匹木单抗和纳武利尤单抗以及化疗的组合就产生了非常奇妙的协同效应。伊匹木单抗和纳武利尤单抗都是免疫检查点抑制剂，但伊匹木单抗针对CTLA-4靶点，纳武利尤单抗针对PD-1靶点，在联合应用的情况下，即使降低伊匹木单抗的剂量也不会影响联合方案的疗效，从而降低不良反应的发生。两周期化疗的加入不仅能防止治疗早期发生疾病进展，也能增加免疫治疗疗效，并且未明显增加不良反应。
但看伊匹木单抗或者化疗，其副作用都要比联合方案更加难以接受，但联合方案反而避免严重不良反应的发生。这就是协同效应的功劳了。
如果只是在不增加不良反应的情况下，增强抗癌疗效，联合方案的优势还没那么明显。更重要的一点是，联合方案可以对抗肺癌治疗中患者非常不愿看到但总要面对的问题——耐药。联合治疗能够延缓耐药的发生，这几乎是共识，因为通过多种药物的组合，可以更为全面的杀伤肿瘤细胞，减少“漏网之鱼”。
如果将癌症的靶点比作一条条高速公路，抗癌药物，特别是靶向药的作用就是堵死了某一条高速公路，一开始的确能大幅减少“进城”的“车流”。但除了高速公路，还存很多乡间小道，它们的存在最终会导致耐药的发生，联合方案就是连乡间小道也一并堵死。
并且，低剂量联合方案（MLD）治疗EGFR突变非小细胞肺癌没有发生耐药，且疗效持久，无相关毒副作用。同时，即使是第三代EGFR靶向药耐药的患者也能从低剂量联合方案中获益。
关于针对同一致癌通路的肺癌联合方案，这不是第一个研究，也不会是最后一个研究。之前就有研究表明，在BRAF突变的非小细胞肺癌或黑色素瘤中，抑制同一致癌通路的两个组分（BRAF+MEK）比只抑制BRAF表现出更持久的临床疗效。但是，这些方案均是采用最大耐受剂量，并未尝试低剂量方案，从而带来不良反应的增加。
本次研究中低剂量联合方案的成功证明这或许是一个可行的策略，但同时也需要说明，这项研究还处在临床前阶段，后续还需要I期、II期、III期研究验证方案的安全性和有效性。
文章的目的，更多的是让读者放下联合方案“副作用一定更强”的偏见，以及认识到联合方案在克服耐药上的优势。当然，并不是所有联合方案都是如此，具体要看药物组合之间是否存在协同效应等等。切勿自行服用未经验证的联合疗法，治疗风险可不是闹着玩的。
联合方案是不是肺癌治疗未来？目前看来，是的。究其原因，是因为晚期癌症本身就是一种及其复杂的病症，妄图通过某种“灵药”就能得到较好的治疗效果是不切实际的。期待低剂量联合方案改变肺癌治疗模式的那一天。