不做基因检测，肺癌治疗就是盲人摸象！
相比于普通疾病，肿瘤的恶性程度高、生物学机理复杂，治疗过程中肿瘤细胞往往“道高一尺、魔高一丈”，不断进化对抗治疗，面对如此强劲的“对手”，无论是患者还是医生，都要了解“对手”并共同制定战略战术击溃它！击败肿瘤并不容易，但是，精准医学的发展已经让我们跨出了与癌和平共处的步子。比如“陆舜：我如何帮这位肺癌晚期骨转移的病人活了9年”中的老王，他就是受益于靶向药物的精准使用和放化疗的综合应用的最好例子。
精准医学的进步，使越来越多的患者像老王一样获得了生命的延长。特别是近年来，越来越多的靶向药物或免疫治疗药物获批上市，肺癌患者有越来越多的治疗选择，高质量地延长生命不再是梦想。那么，精准医学怎么“用”才能让患者高质量地延长生命，从治疗中获益呢？前面我们谈到，要制定战略战术之前需要先了解对手，怎么了解？就是做对、做好基因检测！在精准医学中，基因检测就像是GPS，其本质就是在治疗的不同阶段帮助医生明确患者的“基因突变状态”，帮助医生制定最佳治疗路径。我们都知道，GPS可以提供很多的信息，比如耗时最短路径、红灯最少路径、最少收费路径等等，对于驾车的人来说，往往是先明确导航目的，然后选择一种导航策略去执行。对于基因检测也一样，怎么检测取决于检测的目的。对于患者而言，目的就是：经济、快速地获得临床最大获益，因此，NSCLC初治患者较合理的检测路径如下：第一步把钱花在刀刃上：核心驱动基因的检测（EGFR、ALK、ROS1等），探寻靶向治疗的机会。第二步已知核心基因阴性怎么办：进行PD-L1的检测，探寻免疫单药/免疫联合化疗/免疫联合免疫的治疗机会。第三步PD-L1阴性，靶向治疗进展后：进行TMB检测，探寻无化疗的治疗机会。1. 一线核心驱动基因检测，探寻靶向治疗机会对于患者而言，靶向治疗并不陌生，患者也都懂得在靶向治疗之前要进行基因检测，然而肺癌靶向治疗药物很多，要检测的基因是不是也很多呢？其实不然，药物虽然很多，但是针对的靶点有限。如下图所示，肺癌靶向治疗的核心驱动基因也就十个。
一图看懂肺癌常见基因突变及使用药物同时，靶向治疗具有明确的治疗获益及成熟的适应人群筛选方法，患者可结合临床指南，选择对应的基因检测。美国病理学家协会(CAP)、国际肺癌研究协会(IASLC)和美国分子病理学学会(AMP)三大权威机构共同发布的肺癌分子检测指南明确了初治肺癌患者的核心必检基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、HER2、KRAS和RET，并建议对所有肺癌患者应常规进行包括以上全部核心基因在内的多基因同步检测。对于经检测结果为驱动基因阳性的患者，即可根据其现有临床意义制定合理的治疗策略。比如，EGFR阳性的NSCLC患者，目前已可实现多代靶向药物的序贯治疗：国家药品监督管理局已批准第一、二代EGFR-TKI(即吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼)用于EGFR阳性患者的一线治疗。一线EGFR-TKI治疗耐药的患者如出现EGFR T790M突变，可使用第三代EGFR-TKI(即奥希替尼)进行后续治疗。检测方法的准确性是决定治疗策略的有效性的核心因素，此外就是时间和经济效益。从方法学上来讲，操作越简便、技术越成熟的方法往往准确性越高，越稳定，其中法规批准是准确性的最大保障，因此优选有药监局批准的产品进行检测。从时间和经济效益上来看，能一次性快速检测所有核心驱动基因，快速出报告的方法最优。目前获得我国药监局批准的可一次性检测肺癌核心驱动基因的方法有PCR法和NGS法。两种方法对比如下表所示，PCR方法是初治患者一次性检测核心基因较为经济、快速的选择。PCRNGS操作简便复杂费用适中较高检测时间<2h>5天准确性有法规批准产品有法规批准产品2. 一线核心驱动基因检测阴性患者怎么办？PD-L1及TMB检测来帮忙！对于一线检测驱动基因均为阴性的患者，仍有可能是一线免疫治疗的获益人群。美国FDA已批准Keytruda一线单药治疗PD-L1高表达的NSCLC，因此建议驱动基因阴性患者可优先检测PD-L1，根据其表达水平选择单药治疗或联合治疗。PD-L1<1%的患者，还可通过肿瘤突变负荷(TMB)检测，明确是否适合其他免疫治疗方案。
图2 肺癌一线核心驱动基因阴性患者的诊疗策略与一线检测不同，目前PDL1检测及TMB检测尚无药监局获批产品，此时，患者要选择合规的医疗机构（或独立第三方医学检验实验室），最好选择肿瘤诊断领域知名的、且在国内外室间质评中都获得优异成绩的机构。肺癌的治疗是讲究战略战术的，基因检测也一样。目前看来，按照一线初诊用PCR检测核心基因，全阴患者检测PDL1，PDL1低于1%或靶向治疗进展后检测TMB的诊疗策略，是最经济也是让患者最大化受益的检测策略。基因检测相关文章：80%的肺癌患者都不知道，这样做基因检测对治疗最有帮助ctDNA检测到底要不要做？看美国权威机构全面评估提高肺癌治疗效果的隐形帮手--做对基因检测！肺癌患者必修课：核心基因靶点和靶向治疗