吃美食，小心“硫”！3万名女性队列研究发现，硫代谢微生物相关饮食与青中年女性结直肠癌风险升高有关，恶...
在这饮食口味越来越重的年代，很多人无肉不欢，蔬菜豆类却越吃越少，殊不知“病从口入”，这一饮食习惯将会给肠道健康带来一定的隐患。
近日，来自美国哈佛大学医学院的Andrew T. Chan教授团队，在Gastroenterology上发文，在以中青年女性为主的大规模队列研究中，他们发现加工肉类高摄入、蔬菜及豆类摄入不足的饮食习惯与肠道硫代谢细菌丰度增加密切相关，且与早发性结直肠腺瘤的发病率呈正相关。
硫代谢细菌饮食评分最高与女性患早发性结肠腺瘤风险升高30%有关、恶性亚型风险升高65%有关。而更让人诧异的是，该饮食的影响可能在青春期就已经出现[1]。
早发性结直肠癌是指在50岁之前发生的癌变，其发病率正急剧升高，但病因尚未明确[2, 3]。证据表明，不良的饮食习惯是导致早发性结直肠癌发病率升高的重要因素[4]。
不良的饮食习惯将重塑肠道菌群，其中肠道内多种硫代谢微生物的增多将代谢产生更多的硫化氢（H2S）。既往研究发现H2S是一种臭鸡蛋气味的有害物质，可促进肠道癌变，但由于H2S通常以气体形式释放，直接检测肠道内浓度显得十分困难[5]。
由此，Andrew T. Chan教授团队想到了一个巧妙的策略：通过定期随访受试者的饮食习惯，并对受试者的粪便进行全基因组测序，探索出饮食结构与硫代谢微生物菌群的相关性（图1）。
此前有研究发现，硫代谢微生物饮食与远端结直肠癌的发生密切相关[6]。那么，硫代谢微生物饮食是否与早发性结直肠癌的发生相关呢？
图1：硫代谢微生物饮食图解[6]
为了回答这一问题，研究者选择“护士健康研究II（NHSII）”数据库开展研究。这是一项始于1989年的前瞻性队列研究，共有116,429名女性护士作为受试者[4]。研究数据来自随访问卷及肠镜，有30,818名小于50岁的受试者最终纳入研究。
研究的主要终点事件是50岁之前由肠镜检查出结直肠腺瘤或锯齿状息肉。所有在2015年前确诊的腺瘤以及锯齿状息肉患者归于病例组；而内镜检查报告无异常的个体则属于非病例组。
之后，研究者通过食物频率问卷（FFQ）收集膳食摄入量信息，并对受试者的饮食摄入量进行量化，并通过降秩回归和逐步线性回归分析，将各种食物的摄入量与前期研究中粪便中硫代谢微生物的丰度相关联，再将摄入量按回归系数进行加权，计算出硫代谢微生物饮食评分。最后根据硫代谢微生物饮食评分的四分位数，将其由低到高分为Q1~4四组，所有受试者的年龄化标准特征如表2所示。
表2. 受试者的年龄标准化特征
该研究中记录了2,911例早发性（≥50岁）结直肠肿瘤，其中包括1,242例普通型腺瘤，1,669例锯齿状病变，230例晚期病理息肉，以及200例≥1cm的息肉。
研究者发现，Q4组女性患早发性结肠腺瘤的风险是Q1组的1.3倍左右（表3）。而硫代谢微生物饮食评分与锯齿状腺瘤无显著相关，且对于超过50岁的腺瘤患者组，该饮食习惯与腺瘤的发生没有明显的相关性。该结果说明这种风险的增加仅限于早发性腺瘤组。
表3. 硫代谢微生物饮食与普通型腺瘤发病率的相关性（按年龄分层）
值得注意的是， Q4组患恶性潜力高的腺瘤（管状绒毛状或绒毛状组织学表现）风险是Q1组的1.65倍左右（表4）。说明在更易恶变的病理类型中，硫代谢微生物评分与结直肠腺瘤的正相关性更为显著。
表4. 硫代谢微生物饮食与早发性普通型腺瘤的风险相关分析（按肿瘤恶性潜力分层）
最后，研究者比较了青春期受试者的硫代谢微生物饮食评分，发现高分组患者患有早发性普通型腺瘤的风险是低分组的1.13倍（表5）。说明硫代谢微生物饮食评分与结直肠腺瘤的相关性可能早在青春期就已经出现了。
表5.青春期硫代谢微生物饮食与早发性腺瘤/息肉的风险相关性
总而言之，科学家们通过这一大规模队列研究，着重统计了饮食习惯与肠道硫代谢细菌的关系，发现高硫代谢细菌饮食与早发性结直肠癌发病风险及恶性潜力密切相关，而该影响可能在青春期就开始了。因此，以高危患者为目标，通过饮食调节来改变这种生态，可能是一种可行的、低风险的预防策略。
此外，研究也有一定的局限性，如仅专注于健康肠道中普遍存在的微生物群，却没有关注与癌症紧密相关的菌群，如梭杆菌等；此外，相关分子机制也需要进一步探究。
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参考资料：
1. Nguyen, L.H., et al., The sulfur microbial diet is associated with increased risk of early-onset colorectal cancer precursors. Gastroenterology, 2021.
2. Siegel, R.L., et al., Colorectal Cancer Incidence Patterns in the United States, 1974-2013. J Natl Cancer Inst, 2017. 109(8).
3. Siegel, R.L., et al., Colorectal cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin, 2020. 70(3): p. 145-164.
4. Zheng, X., et al., Comprehensive Assessment of Diet Quality and Risk of Precursors of Early-Onset Colorectal Cancer. J Natl Cancer Inst, 2021. 113(5): p. 543-552.
5. Ramasamy, S., et al., Sulfide-detoxifying enzymes in the human colon are decreased in cancer and upregulated in differentiation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2006. 291(2): p. G288-96.
6. Nguyen, L.H., et al., Association Between Sulfur-Metabolizing Bacterial Communities in Stool and Risk of Distal Colorectal Cancer in Men. Gastroenterology, 2020. 158(5): p. 1313-1325.