全景消化·肿瘤｜纳武单抗辅助治疗食管/胃食管交界处恶性肿瘤可获益

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本期作者：隔壁老王

临床进展

有效的食管腺癌（EAC）或胃食管交界区腺癌（EGJAC）预测工具

The American Journal of Gastroenterol

IF：10.171

Barrett食管高危人群筛查工具已经被验证，指南建议对食管腺癌（EAC）高风险人群进行筛查。因此此回顾性纵向研究主要是比较、验证几个食管腺癌（EAC）、食管胃交界区腺癌（EGJAC）的筛查工具。

研究结果显示在入组后的平均32年（对照组平均随访26年），一共168例EAC和151例EGJAC。胃食管反流病（GERD）症状预测EAC事件（HR=2.66；95%CI：1.01~7.00），但没有EGJAC。Nord-Trøndelag健康研究工具、Kunzmann工具和Michigan Barrett’s食道预测工具在预测EAC方面比GERD症状预测更准确，Kunzmann第四分位数中的个体的风险是第一分位数的17倍（HR=16.7，95%CI：4.72~58.8）。每个工具还预测了少量的的EGJAC事件。

该研究独立验证了4种预测EAC和EGJAC事件的工具。Kunzmann工具的校准效果最好；所有这些似乎都优于单独使用GERD症状进行风险分层。未来的研究可进一步确定如何最好地将这些工具应用到临床实践中。

食管癌手术后长期生存率预测模型

Annals of Surgery

IF：10.13

为了建立食管癌手术后患者长期生存率的预测模型，Xie SH纳入了1987年至2010年期间1542例食管癌手术后生存时间≥90天的患者，随访至2016年。使用logistic回归建立了1年、3年和5年全因死亡率和3年和5年疾病特异性死亡率的风险预测模型。建立了候选预测因子，并易于识别预后因素。采用自助交叉验证和风险校准方法，通过四分位范围（IQR）的受试者工作曲线下面积（AUC）评估模型的性能。

结果显示，所有模型的预测因子包括年龄、性别、肿瘤病理分期、肿瘤组织学和切除边缘状态。模型中还包含了根据结果不同的其他预测因素，即教育水平、新辅助治疗、再手术（首次手术后30天内）和共病（Charlson共病指数）。交叉验证后的AUC统计值为1年0.71 （IQR 0.69~0.74），3年0.77（IQR 0.75~0.80）， 5年全因死亡率0.78 （IQR 0.76~0.81）。相应的3年病死率为0.76 （IQR 0.74~0.79），5年病死率为0.77（IQR 0.71~0.83）。所有模型都显示了观察到的风险和预测的风险之间的良好一致性。

研究者认为，该模型在预测食管癌术后长期生存方面具有良好的效果，可为食管癌患者规划生活、指导术后治疗和随访提供参考。

新辅助放化疗联合手术治疗食管癌

Journal of Clinical Oncology

IF：32.956

根据CROSS研究（食管癌患者术前接受放化疗），术前放化疗已经成为局部晚期食管癌及交界性肿瘤的标准治疗手段。本研究旨在评估该方案的远期预后。研究在2004年至2008年纳入366名受试者，分至2组，1组采用卡铂联合紫杉醇进行化疗，同时在23个小部位予41.4Gy放疗（1周5天），5周后行手术；另外一组仅行外科手术治疗。随访至2018年，Cox回归模型用于比较总体生存率，多因生存率、局部及远处复发风险。新辅助放化疗组5年后随访采用含时间依存协变量Cox回归模型（时依系变法）及LandMark进行分析。

结果显示，随访时间中位数147个月（四分位距：134-157），接受新辅助放化疗患者整体生存率更高（HR 0.70；95%CI 0.55-0.89），新辅助放化疗对总体生存率的影响为非时间依赖性的 （交互作用P=0 .73）, Landmark分析认为十年的随访中，其对总体生存率影响是稳定的。10年完全生存率为13%（38% 25%）（HR, 0.60；95%CI：0.46~0.80）.。新辅助放化疗将食管癌相关死亡风险降低，其他原因导致的死亡率相似（HR, 1.17；95%CI：0.68~1.99）。虽然对局部区域、局部区域及远处复发有明显影响，单独远处复发是减少的（HR, 0.76；95%CI：0.52~1.13）。

根据CROSS研究，术前放化疗对局部晚期可切除的食管癌或交界性癌患者十年总体生存率有获益。

引用文献

Eyck Ben M,van Lanschot J Jan B,Hulshof Maarten C C M et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial.[J] .J Clin Oncol, 2021, undefined: JCO2003614.

原文链接

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.20.03614?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed&

局部晚期食管鳞状细胞癌新辅助放化疗与新辅助化疗后行微创食管切除术患者的发病率和死亡率

JAMA Surgery

IF：13.625

新辅助放化疗（nCRT）与新辅助化疗nCT治疗局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）缺乏高等级的临床证据。为了比较nCRT后微创食管切除术（MIE）与nCT后MIE对局部晚期ESCC患者的安全性及长期生存率，Wang H等人在2017年1月1日至2018年12月31日纳入264名临床分期为cT3～T4aN（0-1）M0 的ESCC患者，通过电脑随机系统将其分至nCRT组（n=132）和nCT组（n=132），两组患者化疗最采用紫杉醇联合顺铂，nCRT组在此基础上联合40Gy放疗，6周后两组患者均在胸腔镜和腹腔镜下行MIE。

结果显示：264名患者（226名男性 [85.6%]；平均年龄61.4 [±6.8]岁）术后死亡率nCRT组47.4%（54 /114） vs nCT组42.6%（46/108）,差异无统计学意义（差异, 4.8%; 95%CI：-8.2%～17.5%;P=0.48）。通过Clavien-Dindo分类评价两组严重并发症发生率无明显区别。90天围手术期死亡率nCRT组3.5%（4 /14） vs. nCT组2.8%（3/108） （P=0.94）。R0切除率两组相似（109/112 [97.3%] vs. 100 of 104 [96.2%];P=0.92）。但是，nCRT组患者有较高的病理缓解率（残余肿瘤，0%）（40 /112 [35.7%] vs. 4 /104 [3.8%];PP=0.03）。意向治疗（ITT）分析一年总体生存率nCRT 87.1%（115/132）vs. nCT 82.6%（109/132）（P=0.30）。而且肿瘤转移或复发在nCRT组明显更少（9/132 [6.8%] vs. 19 /132 [14.4%];P=0.046）

试验的初步结果显示，对于局部晚期ESCC, nCRT加MIE治疗与nCT加MIE治疗具有相似的安全性和更好的组织病理学结果。

引用文献

Wang Hao,Tang Han,Fang Yong et al. Morbidity and Mortality of Patients Who Underwent Minimally Invasive Esophagectomy After Neoadjuvant Chemoradiotherapy vs Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA Surg, 2021, undefined: undefined.

原文链接

https://jamanetwork.com/journals/jamasurgery/fullarticle/10.1001/jamasurg.2021.0133

食管癌支架置入后姑息性放疗

The Lancet Gastroenterology & Hepatology

IF：14.789

晚期食管癌患者中位生存期为3~6个月，自扩张金属支架（SEMS）置入干预存在吞咽困难患者的最经典的措施。但再狭窄及二次干预都很常见，Adomson D等人基于英格兰、苏格兰及威尔士等进行了一项多中心、非盲及3期随机对照试验，该试验研究了辅助体外放疗（EBRT）与常规治疗相比，在预防支架后吞咽困难恶化和减少相关干预方面的影响。吞咽困难恶化定义为患者报告欧洲癌症研究与治疗协会制定的食管-胃癌患者生活质量评分（QLQ-OG25）下降11分以上。

该研究再3地共招募患者220名，改良意向治疗（ITT）患者199名（n=199），排除了未植入支架及无基线QLQ-OG25评估的患者。将患者随机分配，常规治疗组为102例，EBRT组97例。完整的研究结果显示：常规治疗组（74例）与EBRT治疗组（75例）中分别有36例（49%）、34例（45%）患者出现吞咽困难恶化（调整比值比0.82 [95%CI：0.40~1.68]，P=0.59）。常规护理组中位总生存期为19.7周（95%CI：14.4~27.7）， EBRT组中位总生存期为18.9周（14.7~25.6）（调整后的OR为1.06 [95%CI：0.78~1.45]，P=0.70；n=199）。首次出血事件或因出血事件入院的中位时间在常规治疗组为49.0周（95%CI：33.3~未达到），而在EBRT治疗组为65.9周（52.7~未达到）（调整后SHR为0.52 [95%CI：0.28~0.97]，P=0.038；n=199）。最常见的不良事件是疲劳，常规治疗组102例患者中有19例（19%），EBRT组97例患者中有22例（23%）。在成本效用分析上，EBRT比常规治疗更昂贵，效果更差。

研究者认为，SEMS植入术是缓解晚期食管癌患者吞咽困难的主要治疗，姑息性放疗对患者延缓吞咽困难进展、延长患者生存期并无获益，有肿瘤出血高风险的患者，同时进行姑息性放疗可能会减少出血风险和相关干预的需要。

纳武单抗在食管/胃食管交界处恶性肿瘤切除后的使用

The New England Journal of Medicine

IF：74.699

对于食管癌或胃食管癌新辅助放化疗和手术后仍存在复发高风险的患者，尚无有效的辅助治疗。CheckMate 577是全球范围内进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，该研究将接受新辅助放化疗并有残留病理疾病的切除（R0） II期或III期食管癌或胃食管癌的成年人，以2:1的比例随机分配给尼鲁单抗（纳武单抗，每2周240 mg，共16周，随后每4周纳武单抗的剂量480毫克）或匹配的安慰剂组。干预期为1年，主要研究终点是无病生存期。

研究结果显示，中位随访时间24.4个月。在532名接受尼鲁单抗的患者中，中位无病生存期为22.4个月（95%CI：16.6~34.0），而在262名接受安慰剂的患者中，中位无病生存期为11.0个月（95%CI：8.3~14.3）（疾病复发或死亡的风险比0.69；96.4%CI：0.56~0.86；P=0.001）。在多个预先确定的亚组中，纳武单抗的无病生存率较高。研究人员认为与活性药物或安慰剂相关的3级或4级不良事件在纳武单抗组的532例患者中有71例（13%），在安慰剂组的260例患者中有15例（6%）。在纳武单抗组中9%的患者和安慰剂组中3%的患者中，试验方案因与活性药物或安慰剂相关的不良事件而终止。

研究者认为，在接受新辅助放化疗的切除的食管癌或胃食管交界癌患者中，接受纳武单抗辅助治疗的患者无病生存期明显长于接受安慰剂的患者。

基础研究

Pan-ERBB激酶抑制增强CDK4/6抑制剂在食管鳞状细胞癌中的疗效

Gut

IF：19.819

食管鳞状细胞癌（OSCC）中同样存在CCND1/CDK4/6轴的过度激活，因此CDK4/6抑制剂有可能应用于这类肿瘤。既往在雌激素受体阳性乳腺癌患者中，CDK4/6抑制与内分泌治疗联合使用已显示出惊人的成功，但是缺乏证据支持CDK4/6抑制剂（帕泊西尼）单药对OSCC同样有效。

本研究通过将大规模基因组依赖性、药物筛选数据库与临床前细胞系模型相结合，确定鳞癌的潜在的联合疗法。研究结果确定了受体激酶家族ERBB对抑制剂的敏感性，甚至超出了之前描述的少数EGFR扩增/依赖的肿瘤，特别是发现了一个对ERBB3和ERBB2双重依赖的OSCCs子集。随后，该研究显示联合pan-ERBB及CDK4/6抑制剂在体内外均显示了产生了显著疗效。此外，还证实了鳞状细胞转录因子KLF5促进了OSCC中erbb的激活。

这些研究为在这些肿瘤中联合使用ERBB及CDK4/6抑制剂提供了明确的理论基础，增加了KLF5表达作为指导使用的候选生物标志物的可能性。

TAK1介导RASSF9磷酸化通过RAS/MEK/ERK轴抑制食管鳞癌细胞增殖

Advanced Science

IF：15.84

TGF- activated kinase 1 （TAK1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是多种信号通路的关键中间体。然而，其在肿瘤发生中的作用仍不清楚。本研究发现TAK1在食管癌组织和细胞系中表达降低。体内外实验均表明，下调TAK1表达可促进食管肿瘤细胞增殖，上调TAK1表达可抑制肿瘤细胞增殖。基于免疫共沉淀与质谱结合的结果，Ras关联域家族9 （Ras association domain family 9, RASSF9）被鉴定为TAK1的下游靶点。TAK1使RASSF9在S284位点磷酸化，导致RAS二聚化减少，从而阻断RAF/MEK/ERK信号转导。临床调查显示，TAK1的表达与食管癌患者的生存呈负相关。综上所述，数据显示tak1介导的RASSF9 Ser284位点磷酸化通过抑制RAS/MEK/ERK轴负调控食管肿瘤细胞增殖。