能解决奥希替尼耐药？两款下一代靶向新药崭露头角！

靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，目前已经相继有三代获批上市，从第一代可逆性抑制EGFR的吉非替尼、厄洛替尼，到第二代不可逆性抑制EGFR的阿法替尼、达可替尼，再到既能靶向第一代/第二代药物耐药突变EGFR-T790M，又能靶向EGFR原突变的奥希替尼，每一代药物疗效都有所进步，而且能解决上一代药物的“遗留问题”。

所以在奥希替尼等第三代药物之后，下一代EGFR靶向药（也有第四代靶向药的说法）的目标，就是破解第三代药物的耐药问题，但第三代药物的耐药机制很复杂，而且靶点非常分散，所以目前正在研发的新药往往针对其中一部分靶点。

图1 奥希替尼的碎片化耐药机制

TQB3804和JBJ-04-125-02，就是两种有望破解奥希替尼耐药的在研新药。首先说TQB3804，根据2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的资料，它能够抑制Del19/T790M/C797S，或L858R/T790M/C797S三突变。

这两种三突变可以分层拆开来看，第一层的Del19和L858R是EGFR突变中最常见的两大类型，也是过去EGFR靶向药治疗主要有效的患者，其中Del19型患者的治疗效果相对更好一些，但接受第一代/第二代EGFR-TKI治疗后，往往会因出现T790M突变而耐药，也就是三突变的第二层。

对这些患者使用能够抑制T790M的奥希替尼等第三代药物，就有望再一次有效抑制EGFR，控制患者的病情，但一部分患者的EGFR基因会再一次突变，出现C797S这样的耐药突变，这种时候用TQB3804，就能再一次起到治疗效果。

根据现有的临床前实验资料，TQB3804能够在细胞实验、动物实验中抑制三突变，从而起到抗肿瘤作用^[1]，目前它已经进入临床早期研究阶段，但可能由于新冠肺炎疫情的影响，研究进度不如预期，结果目前尚未公布。

图2 TQB3804的临床前研究数据

JBJ-04-125-02也是一种能靶向三突变的新型EGFR抑制剂，但它的设计和作用跟TQB3804又不一样，临床早期研究显示，JBJ-04-125-02单独使用，只能抑制初始突变是L858R，也就是L858R/T790M/C797S三突变的情况。

而JBJ-04-125-02在和奥希替尼联合使用时，能够同时结合到EGFR蛋白上发挥作用，从而让抑制EGFR的效果更好、耐药突变更晚出现，这还是EGFR靶向新药中独一无二的^[2]。根据临床研究的数据，奥希替尼治疗L858R突变患者的效果相对有限，所以加上JBJ-04-125-02，就有望取得更好的疗效，但目前JBJ-04-125-02的临床研究还未启动。

图3 奥希替尼与JBJ-04-125-02同时结合、同时抑制EGFR

TQB3804和JBJ-04-125-02，都是新一代EGFR靶向药中值得关注的新星，肺腾将持续关注，也希望患者朋友们积极参加相关临床研究，为靶向新药的研发出一份力。

根据去年ESMO年会报道了JNJ-372+拉泽替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的研究，其中奥希替尼耐药且未接受过化疗的患者的客观缓解率为36%，未接受过治疗的患者客观缓解率为100%。