【综述】复发无功能性垂体腺瘤（中）：自然史，眼科评估，治疗指南

《Clinical and Translational Oncology》 杂志2018年10月刊载[20(10):1233-1245].西班牙Hospital Universitario de Burgos的Delgado-López PD , Pi-Barrio J , Dueñas-Polo MT等撰写的 《复发无功能性垂体腺瘤:新的病理分类、治疗指南和治疗选择的综述。Recurrent non-functioning pituitary adenomas: a review on the new pathological classification, management guidelines and treatment options.》 （doi: 10.1007/s12094-018-1868-6）。

至少50%的手术切除的无功能性垂体腺瘤(NFPA)会复发。在控制复发性无功能性垂体腺瘤(NFPA)方面，早期或晚期辅助放疗是非常有效的，但会遇到如垂体功能减退、血管并发症或继发肿瘤潜在的恼人的（burdensome）并发症。体积大的肿瘤压迫视觉通路时有再次手术的指证。迄今为止，虽然卡麦角林和替莫唑胺显示有希望前景的结果，对于复发性无功能性垂体腺瘤，尚无标准化的药物治疗方法。现在已经有了关于治疗复发无功能性腺瘤的指南。新的2017年WHO垂体肿瘤的分类，基于免疫组织化学和转录因子评估，确定了一组能从早期辅助治疗中获益的难治性无功能垂体腺瘤的变异型（variants）。尽管如此，无功能性垂体腺瘤患者的总体期望寿命出现缩短 （exhibit a reduced overall life expectancy），主要是由于垂体功能低下及与治疗相关的并发症率。复发无功能性垂体腺瘤从由外科医生、内分泌学医生、放射肿瘤学医生、眼科医生、病理学医生和神经放射学医生组成的多学科团队所提供的个体化治疗和预期病情恶化中获益（provide individualized therapy and anticipate deterioration）。复发性无功能性垂体腺瘤的自然史在日常实践中，无功能性垂体腺瘤的术后随访仍有相当困难。通常的情况是未完全切除的肿瘤，规范性治疗策略仍有待定义。为了作出适当的决定，理想情况下应该考虑残留肿瘤的增长率，肿瘤亚型的免疫表型，与治疗有关的并发症率和在治疗属于难治性的情况下的患者偏好（the preference of the patient in terms of therapy aggressiveness）。根据几项研究，存在术后残留极大地制约了自然病史的发展（greatly conditions the natural history of the disease）。O’Sullivan等的研究分析159例接受手术的无功能性垂体腺瘤患者的病程，并得出鞍区外残留的患者亚组的复发风险相比只有鞍内残留的患者亚组高3.7倍。此外，完全切除的队列中只有20.1%的患者不会随着时间的推移而出现复发。在或者存在鞍内或是鞍区外残留的垂体瘤患者中，治疗后10年的复发率比治疗后5年的复发率高，从而得出结论，随访应无限期地（for an indefinite period）继续下去，对于有鞍区外残留的患者，治疗方法应该更为积极。2012年发表的一篇荟萃分析文献中，超过971例接受手术治疗的无功能性垂体腺瘤(NFPA)患者证实了上述发现，并注意到队列内无残留的患者(N = 300)，即使经过10年的随访，也会发生复发(12%对比46%)。根据一些回顾性研究，显示无功能性垂体腺瘤的某些免疫组织学亚型更容易复发。在814例接受手术的无功能性垂体腺瘤患者的大型队列中，其中包括促性腺激素细胞(18.9%)，静止性促肾上腺皮质激素细胞(4.7%)和静止性生长激素细胞(2.1%)肿瘤，促肾上腺皮质激素细胞和生长激素细胞肿瘤的复发率较高，患者更为频繁地在手术结束后附加接受放射治疗。有趣的是，5.1%的静止性促肾上腺皮质激素腺瘤会演变为激素分泌超量的肿瘤，表现为症状性皮质醇增多症(图1)，之前有其他报道为属于难治性行为。

图1左侧:静止的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的病理标本显示嗜碱性和致密颗粒型腺瘤，以前称为静止促肾上腺皮质激素细胞亚型1(苏木精-伊红染色40×)。右图:同一标本ACTH免疫染色强阳性。b左:肿瘤复发时的前述肿瘤的显微照片表现出相似的特点。此时，病人出现库欣综合征(苏木精-伊红染色40×)。右:同一病例ACTH免疫染色。难治性无功能性垂体腺瘤通常指病变具有较高的复发率和对常规治疗较差的效应(表2)组织病理学上，垂体癌与腺瘤难以区别，除了垂体癌具有进展转移的能力。表2.与复发的高风险相关的垂体腺瘤亚型复发低可能性复发高可能性恶性肿瘤垂体腺瘤增殖活性增高的腺瘤（Ki-67截断值>3%）垂体癌（难以与腺瘤区别，除了会产生转移的能力）特殊腺瘤亚型：稀疏颗粒型生长激素腺瘤男性泌乳素腺瘤静止性促肾上腺皮质激素腺瘤Crooke细胞腺瘤多激素PIT-1阳性腺瘤在2014年,Raverot等开发了一种新的组织学和临床上的无功能性垂体腺瘤的分类，旨在预测其生物学行为。他们提出一个包括病灶大小、放射影像学上的侵袭性和增殖指数(Ki67≥3%，p53阳性，每10倍高倍镜视野下有丝分裂计数超过2个）的评级系统。肿瘤分为五个级别，从1a级(无侵袭性和无增殖性)至3级(转移性)。根据这个评级系统，对213例垂体瘤患者进行研究，平均随访3.5年，发现肿瘤处于2b级(侵袭性和增殖性)出现复发和进展的风险比1a级的垂体瘤患者高3.7倍。值得注意的是，与正常人群相比，无功能性垂体腺瘤患者总体死亡率似乎有所增加。一项瑞典对(53%接受过手术，54%出现为垂体功能减退的)2795例无功能性垂体腺瘤患者的回顾性研究中发现，仅在女性中死亡率增加，主要是由于败血症和心血管病发作。作者还报告与男性患者和一般人群相比，女性患者糖尿病、心肌梗死、脑梗死和骨折的发生率较高。同一个作者最近提出假设，女性患者死亡率过高的情况到2007年后趋向于正常化，与手术技术改进和术后垂体功能减退治疗的改善同步发生。一项英国的研究中对546例无功能性垂体腺瘤患者(全部患者得到病理证实并遵循有组织的方案治疗)显示由于心血管疾病发作，感染和肿瘤，标准化死亡率是一般人群的3.6倍。唯一的预测因素是诊断时年龄超过50岁。然而，性别，出现卒中，肿瘤扩展程度，接受放射治疗、复发或激素缺乏与死亡率增加无关。瑞典的研究队列资料中前肢低皮质激素血症(N = 392)患者使用氢化可的松每天替代剂量≥20毫克或≥0,30毫克/公斤/天也与更高的死亡率有关，具有实际临床影响的重要价值。无功能性垂体腺瘤患者的眼科评估只有10%的无功能性垂体腺瘤患者因为神经眼科异常而得到诊断，虽然超过50-60%的患者会呈现某种视觉障碍。眼科视觉分配异常（Ophthalmological affectation）原因在于解剖学上垂体腺体与视神经通路，尤其是特别是交叉，距离邻近，纤维起源于双眼鼻视网膜的十字交叉（fibers originating from the nasal hemi-retinas of both eyes decussate）。Ortis - Perez等的综述描述了几个与垂体肿瘤压迫视觉通路有关的临床症状。中央视交叉综合征是最常见的和发生在患者典型的中央位置的视交叉(约占79%的患者)。鼻腔纤维交叉受到影响，导致双颞侧偏盲，有不同程度的中心性视力障碍（central vision impairment）。垂体肿瘤患者的神经眼科检查应包括视敏度（visual acuity）、内收和外展眼球运动（intrinsic and extrinsic ocular motility）、视野和瞳孔扩张后的眼底检查（fundus examination under dilated pupil）。由于鼻侧到中央凹的视网膜纤维缺失，视神经盘（Optic discs）常正常或可能轻度弥漫性萎缩，或称为领结样萎缩（bow-tie atrophy）。目前，光学相干断层扫描(OCT)已经能够确定传入视觉通路的完整性。该技术可对视神经萎缩再生进行定量分析，对术后视力恢复有预后价值。光学相干断层扫描(OCT)提供一种非侵入性的方法捕捉轴突和神经元的缺失是一种中枢神经系统结构完整性的替代标记的表现。根据Altun等对36例微腺瘤和大腺瘤患者的研究中，肿瘤患者与健康对照组的所有视网膜神经纤维层(RNFL)、神经节细胞层、内网织层厚度、脉络膜厚度的OCT参数都存在显著差异。然而，微腺瘤和大腺瘤之间的视网膜神经纤维层(RNFL)和神经节细胞层测量没有显著差异。这些作者的结论认为神经退行性变发生在垂体肿瘤病程中，表现为在早期阶段，神经节细胞层厚度减少，随着疾病的发展，其他层面的神经节细胞复合体可能涉及到像视网膜神经纤维层(RNFL)和内织层(图2)。

图2.出现视觉分配问题的无功能垂体腺瘤（NFPA）患者光学相干断层扫描(OCT)。当它们进入视神经时，鼻侧视网膜神经纤维层(RNFL)厚度减少，造成典型的领结样萎缩(黑色虚线箭头)，这些是垂体腺瘤压迫的视交叉的交叉的纤维。光学相干断层扫描(OCT)能够对鼻侧视网膜(黑色实线箭头) 神经节细胞层(CGL++)和内网织层(CGL+)厚度的减少程度可视化和量化。Danesh-Meyer等对107例接受垂体减压的患者进行的研究证实垂体病变手术减压后长期的视力恢复可以使用术前OCT 的视网膜神经纤维层(RNFL)进行预测，视网膜神经纤维层(RNFL)厚度正常的患者表现为视觉恢复倾向增加。长期随访这种效应持续存在，虽然大部分视力恢复发生在最早的6-10周。无功能性垂体腺瘤患者的视神经，通常是颞侧的视神经纤维和视网膜的神经节细胞层，通常位于中心和黄斑区和鼻侧视网膜会受到影响。一些OCT和其他视觉参数似乎能预测治疗后的可逆性：视网膜的视神经纤维和神经节细胞层的完整性，视力（视敏度）0.2以上，视神经无萎缩和肿瘤大小。老年患者和患者有长期持续的视力丧失(> 4个月)应提醒术后视力改善的机会很少。肿瘤治疗后，80%的无功能性垂体腺瘤患者会出现某些视觉改善，只有25%的病例会有完全恢复。然而，治疗后36个月能达到改善。眼科评估的时机因临床指南而异。一个合理的时间表应该包括术前评估，术后1周和6个月的评估，然后每年一次评估，以预判复发。无功能性垂体腺瘤目前指南的概述近年来，一些临床上一致认同的无功能性垂体腺瘤的治疗指南已经发表。表3列举了最近发表的神经外科医生大会(CNS)各专题指南的主要结论，以及他们的证据水平。不幸的是,缺乏I级证据来支持共识指南的陈述，也没有一个主题涉及的信息可以提供一个标准性的治疗。包括神经外科医生大会(CNS)循证指南所包括的是从300项研究中收集的信息，产生了6项II级和24项III级推荐建议(表3)。表3.神经外科医师大会关于无功能性垂体腺瘤的指南中的建议摘要及评价和循证水平无功能性垂体腺瘤指南评价，推荐，循证水平术前影像完全基于回顾性研究。高分辨率MRI是标准(循证II级)，可能需要补充CT (循证III级)，MR波谱、灌注、PET、SPECT的循证证据不足。梯度回波和灌注磁共振是评价海绵状窦侵袭和肿瘤血管的有效手段。治疗前内分泌评估需要定期对所有垂体前叶轴评估垂体功能低下，并有不同的甲状腺和肾上腺替代截断值(循证II级)。需要排除临床上未被怀疑的高分泌(循证II级)，包括IGF-1 (III级)。如果术前或肾上腺功能不全，可建议使用激素替代(循证II级)。基线激素值很重要。无功能性垂体腺瘤常见(全垂体激素低下，最常见的是生长激素缺乏和性腺功能减退，其次是肾上腺和甲状腺激素缺乏)。在38.7%的无功能性垂体腺瘤中存在继发于垂体柄效应的高PRL。治疗前眼科评估建议进行心理物理性(视力敏锐度和视野)，功能性(瞳孔传入障碍，诱发电位)和解剖(视盘外观和眼球相干断层扫描)评估(循证III级)，提供预后因素，用于恢复和记录术后变化(循证III级)。自动化视野检查是早期发现的首选检查方法。诱发电位在执行与视野相关检测时是有用的(循证III级)。老年患者视力变化持续超过4个月的结果较差(循证III级)，眼球相干断层扫描检测视网膜层厚和神经节细胞层评估可预测治疗后的视觉预后(循证III级)。主要治疗手术是有症状的无功能性垂体腺瘤患者的主要治疗手段(循证II级)。无症状患者的正式推荐的循证证据不足。选择中包括:手术、放疗、药物治疗或观察。手术适应证:肿瘤压迫导致的视力障碍、激素紊乱、和神经功能障碍，其他综合征所致的顽固性头痛，以及眼肌麻痹外科手术技术建议经蝶窦显微手术和内镜切除(循证III级)，ASA I-III型老年人首选经蝶入路(循证III级)。联合经颅入路治疗明显的鞍上或向颞部扩展的无功能性垂体腺瘤(循证III级)。不推荐术中MRI用于评估肿瘤残留(循证III级)。神经导航循证证据不足。没有正式的建议关于鞘内盐水或空气(改良切除)及围手术期脑脊液分流植入(以避免脑脊液漏)。外科医生的经验极大地制约了技术的选择。残留或复发肿瘤对于残留或复发的无功能性垂体腺瘤患者，建议常规放疗和放射外科治疗(循证II级)。如果肿瘤很小或没有残瘤，观察是可行的(循证II级)。建议单次放射外科治疗(> 12Gy)或分割放疗(45-54Gy),治疗后5年的局部控制率可达到90%以上(循证II级)。增殖指数评估和ACTH染色鉴别静止性的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，建议早期辅助放疗(循证III级)。建议重复手术治疗有症状的残留或复发肿瘤(循证III级)。残留或复发的难以手术的肿瘤予以放疗(循证III级)。延迟性垂体功能减退是最常见的放射性并发症。所有治疗过的患者需要长期或无限期随访。治疗后评估建议进行T1、和T2 及脂肪抑制序列MRI随访(III级)。监测时间间隔未确定(循证III级)。术后第一次MRI检查应在术后3-4个月进行(循证III级)。手术后或放疗后的患者必须进行内分泌评估(循证III级)，术后第2天、第6周和第12个月进行肾上腺功能评估 (循证III级)。如术前或术后第2天出现低皮质醇血症应予术后类固醇激素替代(循证III级)。如果垂体功能正常，1年以上无需内分泌随访(循证III级)。如果术后或放疗后垂体功能障碍，无限期进行内分泌随访(循证III级)。建议在术后第2天和第7-8天进行钠的监测(循证III级)。术后眼科学评估资料改变，但长期监测及频度的循证证据不足(循证III级)。

这些指南建议术前常规内分泌，放射影像学和眼科评估，包括所有垂体轴及治疗前的视力损害程度。合并低皮质激素血症和/或甲状腺功能减退的患者可能需要术前激素替代治疗。症状性无功能性垂体腺瘤的治疗选择包括手术和放疗，虽然小的无症状的或偶发肿瘤可以随访。在大多数无功能性垂体瘤患者中手术是不可否认的主要治疗。关于手术技术，与经典的经蝶窦显微外科手术相比，内窥镜入路提供了更好的鞍内腔隙的可视化的方法。与经鼻蝶入路(约1.3厘米)相比，唇下-经蝶窦（sublabial-transsphenoidal）入路提供较宽的手术通路(可达2.8厘米)，可能是大的鞍区肿块明显向侧方扩展的首选的方法。经鼻技术是侵袭性最小的技术，要求最少或无需鼻部填塞。然而，似乎每个外科医生会按经验选择习惯的入路（that individual surgeon experience greatly conditions the choice of approach）。由于术后早期的影像学改变难以解释，磁共振成像不应该在术后3个月以前进行。生物标记鉴别难治性的无功能性垂体腺瘤，更易于复发或进展，需要进行早期干预(再手术，放疗或化疗)。然而,术后辅助治疗的时机不规范。对于复发或未完全切除的肿瘤的高风险应最好能从放射治疗中获益，并认识到照射的中、长期并发症发生的可能性，主要是垂体功能低下，以及血管并发症和继发肿瘤。治疗后随访时间的长度未标准化，但视觉或内分泌功能障碍的患者可能需要长期或无限期的评估。法国内分泌学学会于2012年成立了一个多学科工作组制定关于临床无功能性垂体腺瘤的指导方针。这些指南对复发的无功能垂体腺瘤和两种特殊情况（垂体偶发瘤及卒中）提供了信息和建议。按照这些指南，手术后没有残留的肿瘤，建议第5年进行年度监测，然后在第7年，10年和15年进行监测。如有残留或磁共振成像上的可疑，建议无限期进行年度MRI检查。症状性视神经通路受压或照射后出现进展情况需要再次干预。放射治疗通常推迟到证实残留肿瘤出现生长，因为早期和晚期放疗的可比性，而且辐射诱发的垂体功能低下的风险很高，不管具体使用何种技术设备。图3显示手术切除后长期稳定的放射影像学的示例。垂体意外瘤定义为因一些其他原因进行脑部成像上偶然发现的垂体病变。法国的指南中区分，对小的(<5mm)垂体偶发微腺瘤，建议采取安慰病人的态度（reassurance is the attitude），无需放射影像学或激素监测，而大的(> 5mm)偶发微腺瘤，建议在6个月、1年和2年时进行放射影像学监测。如病灶稳定，可停止监测；如果病变进展，进行年度磁共振成像指导治疗：手术或监测。偶发大腺瘤(>10mm)离开视神经交叉(至少相距5毫米)需要密切的放射影像学检查随访，定期眼科检查和对垂体功能减退的评估。如果病变是稳定的，可每两年重复一次磁共振检查。然而，接近视交叉的偶发大腺瘤需要每6个月进行一次激素，视觉和放射影像学检查。在这一点上，预防性的手术可与患者讨论，将无功能性垂体腺瘤的自然病程，与手术相关的并发症率，未来的怀孕计划和病人对监测的依从性纳入考虑。卒中是一种因为视交叉受压或动眼神经受累引起的，以急性头痛和视觉障碍为特征的严重疾病。通常情况下，属于无功能性大腺瘤，三分之二的病例与促肾上腺皮质激素缺乏有关。意识改变，最近发生的或加重恶化的视力障碍，孤立的动眼神经麻痹是手术的适应证。应尽可能快地最好是由有经验的外科医生进行肿瘤减压术。只要病人是接受高剂量的皮质激素治疗，无视力恶化发生，保持足够的意识，在接下来的几天里症状有所改善，也可以保守治疗。靠近视交叉的垂体大腺瘤患者应注意卒中的危险。