2021ASCO大会圆满落幕，肺癌领域诊疗成果丰硕，胡洁教授精彩分享

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ASCO大会非小细胞肺癌的诊疗进展，一文读懂。

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在6月4日-8日落下帷幕。大会上，多项重磅研究结果公布，为肿瘤诊疗带来丰富的循证医学证据。其中，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域同样迎来不少新进展。早期NSCLC围手术期的靶向/免疫治疗应用有哪些精彩内容？晚期NSCLC又有哪些新发现？医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属中山医院胡洁教授对重点临床试验内容进行分享。

一、早中期肺癌篇

以靶向、免疫治疗为主的系统性药物治疗在晚期NSCLC取得成功后，近些年来在早中期可手术切除患者中的应用也在逐步探索。其中，新辅助、辅助治疗成为研究热点。本次ASCO大会上，IMpower010研究首次证明免疫辅助治疗可带来获益，并有多项新辅助/辅助治疗集中公布研究结果，免疫、靶向围手术期治疗可谓迎来新热潮。

1.阿替利珠单抗辅助治疗显著延长DFS，IMpower010研究达到两个主要研究终点

2021ASCO大会以口头报道形式首次公布了IMpower010研究结果^[1]。该研究也是首个单药免疫检查点抑制剂辅助治疗的前瞻性随机对照III期临床试验，成功为免疫治疗在早期NSCLC中的应用开辟新路径。该研究共纳入1005例IB（≥4cm）-IIIA期NSCLC患者，按1:1比例随机接受16个周期的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（1200mg，每3周一次）单药治疗或最佳支持治疗（BSC）。

结果显示，在II-IIIA期患者中，阿替利珠单抗组显著延长了PD-L1 TC≥1%患者的中位无病生存期（DFS），达到了主要研究终点（NE vs 35.3个月，HR 0.66，P=0.004）。阿替利珠单抗组的2年、3年DFS率为74.6%、60.0%，高于化疗组的61.0%、48.2%。在各个关键亚组中，阿替利珠单抗治疗均可观察到DFS获益。这意味着，阿替利珠单抗辅助治疗可以较化疗带来更多的获益。

图1 IMpower010研究中II-IIIA期PD-L1 TC≥1%人群的OS结果

在所有的II-IIIA期人群中，阿替利珠单抗组的中位DFS优于化疗组（42.3 vs 35.3个月，HR 0.79，P=0.02），达到了另一主要研究终点。两组的1年、2年DFS率为70.2% vs 61.6%、55.7% vs 49.4%。在其他各亚组中也都观察到DFS获益。

图2 IMpower010研究中II-IIIA期人群的OS结果

另外，在ITT（IB-IIIA期）人群中，阿替利珠单抗组中位DFS为42.3个月，降低复发风险19%（HR 0.81，P=0.04），但是本次中期分析ITT人群的DFS未超过显著性差异边界，还需要更长时间观察疾病的复发情况。IMpower010研究同时达到两项主要研究终点，证实了阿替利珠单抗辅助治疗的确切可行，为早期NSCLC提供新诊疗策略。安全性方面，阿替利珠单抗的毒副反应与既往报道一致。

除辅助治疗外，阿替利珠单抗在新辅助治疗也取得了可观的疗效。LCMC3研究纳入了可手术切除IB-IIIA期NSCLC患者，术前使用阿替利珠单抗单药进行新辅助治疗。结果显示，159例患者接受手术治疗，在EGFR/ALK阴性患者中，主要病理学缓解（MPR）率为21%，PD-L1高表达（TPS≥50%）患者的MPR率为33%，且MPR与PD-L1表达呈正相关^[2]。目前，III期临床研究IMpower030正在进行中，值得期待。

2.靶向药、PD-1抑制剂 化疗新辅助治疗研究数据更新，再添新证据

CTONG1103研究^[3]和CheckMate-816研究^[4]成为ASCO大会上新辅助治疗研究的两大热点。CTONG1103 II期研究纳入了IIIA-N2期EGFR突变阳性可手术NSCLC患者，在术前使用厄洛替尼或化疗进行新辅助治疗，术后继续使用厄洛替尼或化疗进行维持。本次大会更新了OS数据。结果显示，厄洛替尼和化疗组的中位OS为42.2 vs 36.9个月，未达到统计学差异（HR 0.83，P=0.513）。两组更新的中位无进展生存期（PFS）为21.5 vs 11.4个月（HR 0.36，P＜0.001）。厄洛替尼组未出现3-4级不良反应，而化疗组发生率为29.4%。研究提示，厄洛替尼新辅助治疗较化疗能带来PFS获益，但是未能转化为OS获益，但基于EGFR-TKI的安全性良好，未来靶向治疗在新辅助的应用有待进一步探索。

图3 CTONG1103研究的OS结果

CheckMate-816研究是首个证实PD-1抑制剂 化疗新辅助治疗能够为可切除NSCLC患者带来病理学完全缓解（pCR）显著改善的III期临床研究。该研究纳入358例NSCLC患者，术前随机接受纳武利尤单抗 含铂双药化疗vs含铂双药化疗。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗新辅助治疗提高了pCR率（24% vs 2.4%）和MPR率（36.9% vs 8.9%）。

本次ASCO大会公布了患者手术结局。纳武利尤单抗 化疗组新辅助治疗后根治性手术率为83％，高于化疗组（75%）；两组的R0切除率分别为83％和78％。此外，纳武利尤单抗 化疗组的中位残余存活肿瘤细胞（RVT）比例为10％，化疗组为74％。纳武利尤单抗 化疗新辅助治疗并没有增加手术后并发症，90天内手术相关不良反应发生率为41%，化疗组为47%；两组3-4级不良反应发生率为11% vs 15%。研究提示，纳武利尤单抗 化疗新辅助治疗未耽误手术进行，且安全性良好。

图4 CheckMate-816研究的手术结果

近年来I-III期非小细胞肺癌系统性药物治疗的研究结果不断推陈出新，部分结果令人期待；这不仅是新的治疗理念的推出，甚至有可能成为治疗模式里程碑式的革新，但未来仍需要在以生物标志物为指导下的、适用人群的精细化分层等方面进一步验证。

二、晚期肺癌篇

1.阿替利珠单抗一线治疗晚期NSCLC安全性良好，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂不可“一概而论”

免疫治疗为晚期NSCLC患者带来长生存已是不争的事实，随着治疗时间延长和生存改善，安全性成为评价和选择治疗方案的另一重要考量因素。ASCO大会上一项研究分析了阿替利珠单抗一线治疗的不良反应（AEs）发生情况，从安全性角度为临床诊疗提供用药选择参考。

这项研究^[5]汇总分析了三项阿替利珠单抗 化疗±贝伐珠单抗的III期研究IMpower130、IMpower132和IMpower150研究的免疫相关AEs（irAEs）与疗效的关联性。结果显示，阿替利珠单抗组的irAEs发生率为48%，3-5级irAEs发生率为11%，而化疗组为32%和5%。虽然联合治疗组的irAEs略有增多，但多为轻度，3-5级的发生率较低，临床安全性良好。

表1 阿替利珠单抗组与化疗组的irAEs发生情况

值得注意的是，irAEs的出现与阿替利珠单抗治疗的疗效呈正相关。阿替利珠单抗组中有irAEs患者的中位OS达25.7个月，优于未出现irAEs患者（12个月），延长了将近1倍（HR 0.69）；化疗组也得出了同样的结论（20.2vs12.8个月，HR 0.82）。阿替利珠单治疗出现irAEs的患者，ORR高达61.1%，优于未出现irAEs患者；对照组差异较小（42.2% vs 34%）。

图5 irAEs与OS的结果

图6 1-2级irAEs与OS的结果

阿替利珠单抗的良好安全性可能与PD-L1抑制剂和PD-L1抑制剂的不同作用机制相关。PD-L1抑制剂可阻断PD-L1与PD-1、B7.1结合，抑制树突状细胞上的PD-L1分子，增强抗肿瘤免疫反应；同时保留PD-L2通路，一定程度上保留了免疫稳态，降低免疫相关不良反应的发生。多项Meta分析显示，PD-L1抑制剂的AEs发生率低于PD-1抑制剂，特别是在间质性肺炎的发生率上，差异更为明显^[6-8]。

良好的安全性成为PD-L1抑制剂与其他不同作用机制药物的多种联合模式提供保障，为临床诊疗提供更多选择。以IMpower132为例，阿替利珠单抗 化疗一线治疗非鳞NSCLC患者，亚裔患者的亚组数据结果：中位PFS10.7个月，优于化疗组的5.3个月（HR=0.41），中位OS分别为30.2个月和21.9个月（HR=0.73）。该方案已经在日本获批“不可切除的晚期/复发性NSCLC ”的适应证。今年欧洲肺癌大会（ELCC）报道了该研究的亚组分析结果显示^[9]，在中国人群的队列中，阿替利珠单抗组的中位PFS为8.3个月，同样优于化疗组5.8个月（HR 0.73）；OS尚不成熟。

2.NTRK/KRAS靶向治疗探索不停

除了免疫治疗，新型靶向药物近年来也取得众多突破，“罕见靶点”的治疗成为全球专家关注的焦点。本次ASCO大会上公布了拉罗替尼治疗NTRK融合阳性晚期NSCLC的疗效。研究^[10]共纳入了20例患者，有50%既往接受过≥3线治疗。结果显示，ORR为73%，中位PFS为35.4个月，中位OS为40.7个月。在脑转移患者中（n=10），ORR为63%，中位PFS为7.2个月，中位OS为17.2个月。

表2 拉罗替尼研究结果

另一项名为BFAST的国外研究^[11]分析了真实世界中KRAS突变NSCLC患者的不同治疗结果。研究共纳入了63例KRAS G12C突变患者，大部分为一线治疗（50例），这些患者在一线和后线接受过的治疗方案包括化疗（31例）、免疫治疗（25例）、化疗联合免疫治疗（12例）和靶向治疗（3例）。结果显示，在一线治疗中，合并TP53突变的患者的中位OS明显较未合并TP53突变的更长（17.9 vs 7.9个月，P=0.00022）。此外，合并STK11和/或KEAP1突变的患者的中位OS明显较短，为6.0 vs 19.1个月（P＜0.0001）。

图7 KRAS突变患者OS情况

从最初束手无策到放化疗、靶向治疗，直到今天的免疫治疗，人们对抗肺癌的探索从未止步。ASCO完美落幕，为众多临床医生带了新知新学的同时更多的是信心。对于肺癌患者来说，肿瘤“缩小”是进步，但如果能够“和平相处”带瘤生存，也是有意义的。肿瘤的慢病化终将成为我们不断努力的方向。

专家简介

胡洁 教授

复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任

上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任

美国胸科医师学院ACCP资深会员（FCCP）

中华医学会呼吸病学分会（CTS）肺癌专业委员会委员

中国医师协会呼吸医师分会（CACP）肺癌专业委员会委员、秘书

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常委

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委

上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组委员

上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤学组委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员

JCO中文版编委，《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委

专业方向肺癌筛查、晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗、呼吸内镜技术。

承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金课题

参考资料：

[1] Wakelee et, al. ASCO 2021, Abstract 8500.

[2] OA06.06 -Clinical/Biomarker Data for Neoadjuvant Atezolizumab in Resectable StageIB-IIIB NSCLC: Primary Analysis in the LCMC3 Study.

[3] Yi-Long Wu et al.CTONG1103: Final overall survival analysis of the randomized phase 2 trial oferlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stageIIIA-N2 EGFR-mutant non–smallcell lung cancer. 2021 ASCO

[4] Jonathan Spicer et al. Surgical outcomes fromthe phase 3 CheckMate 816 trial: nivolumab platinum-doublet chemotherapy vschemotherapy alone as neoadjuvant treatment for patients with resectablenon-small cell lung cancer. 2021 ASCO

[5]Mark A. Socinski et al. Pooled analyses ofimmune-related adverse events (irAEs) and efficacy from the phase 3 trialsIMpower130, IMpower132, and IMpower150. 2021 ASCO

[6]Pillai RN, et al. Comparison of the ToxicityProfile of PD-1 Versus PD-L1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: ASystematic Analysis of the Literature. Cancer. 2018 Jan 15;124(2):271-277.

[7]Khunger M, et al. Incidence of Pneumonitis WithUse of Programmed Death 1 and Programmed Death-Ligand 1 Inhibitors in Non-SmallCell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Trials. Chest. 2017Aug;152(2):271-281.

[8]Su Q, et al. Risk of Pneumonitis and PneumoniaAssociated With Immune Checkpoint Inhibitors for Solid Tumors: A SystematicReview and Meta-Analysis. Front Immunol , 10, 108 2019 Feb 4.

[9]Lu S, Fang J, Wang Z, et al. Primary results fromthe China Cohort of IMpower132: atezolizumab (atezo) carboplatin (carbo) orcisplatin (cis) pemetrexed (pem) as first-line therapy in advancedNSCLC[EB/OL]. ELCC 2021, abstract 102P.

[10]Jessica J.Lin et al. Long-term efficacy andsafety of larotrectinib in patients with TRK fusion-positive lung cancer. 2021ASCO.

[11]Rafal Dziadziuszko et al. Clinico-GenomicReal-World Data Analysis of Patients With KRAS G12C-Mutant Advanced Non-SmallCell Lung Cancer(aNSCLC) From the Natural History Cohort of the Blood FirstAssay Screening Trial(BFAST). 2021 ASCO

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