三阴性乳腺癌新疗法

三阴性乳腺癌是指癌组织经免疫组织化学检查后,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程,其远处转移风险较高,内脏转移机会较骨转移高,脑转移几率也较高。三阴性乳腺癌有多个不同的亚型根据为每个不同的患者确定的生物标志物,可以进行靶向治疗
新兴的治疗方法包括靶向PI3K通路,特别是用AKT抑制剂和紫杉醇化疗,以及靶向雄激素受体,可以单一用药或联合使用,包括细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂。PARP抑制剂也可与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用。
过去,医护人员依靠化疗来治疗这种疾病。然而,预后差,中位总生存期仅有12到14个月。三阴性乳腺癌可能会累及内脏器官(包括大脑、肺和肝脏),因此,促使人们寻求更有效的系统治疗。
(阿特珠单抗)
最近批准的用于转移性三阴性乳腺癌的全身疗法包括IMpassion130研究的PD-1/PD-L1抑制剂atezolizumab(阿特珠单抗)和keynote355研究的pembrolizumab(派姆单抗)。这些药物联合化疗改善了PD-L1阳性、一线治疗、三阴性乳腺癌患者的无进展生存期。并且,在探索性分析中,使用阿特珠单抗的总生存期也得到有效改善。派姆单抗的总生存期数据尚不成熟。
PD-L1测试挑战
关于PD-L1最佳的检测方法,研究人员仍然没有在乳腺癌和其他肿瘤类型中弄清楚。对于三阴性乳腺癌,研究人员正在寻找任何可能成为早期靶点的药物。
PARP 抑制剂

与标准的非烷紫杉醇、非蒽环类化疗相比,PARP抑制剂被证实对种系BRCA突变携带者在无进展生存方面是有益的。到目前为止,尽管一线治疗有潜在的趋势,但这些研究还没有显示出总的生存优势。
在OlympiAD研究中,接受olaparib(奥拉帕尼)治疗的患者与未接受治疗的患者的中位无进展生存期分别为7个月和4.2个月。尽管没有接受过化疗的患者中位总生存期有从14.7个月提高到22.6个月的趋势,但中位总生存期没有差异。
(奥拉帕尼)
在EMBRACA试验中,与化疗的5.6个月相比,“高效”PARP抑制剂talazoparib(他拉唑帕尼)可将无进展生存期提高到8.6个月。但这两组患者的中位总生存期并没有差异。
目前的研究主要集中于PARP抑制剂治疗非种系 BRCA突变患者,哪些潜在的组合可以改善无进展生存期和总生存期,以及如何更好地了解PARP抑制剂的耐药途径。
Sacituzumab Govitecan
今年,FDA加速批准了sacituzumab govitecan用于治疗三阴性乳腺癌。这种新型的抗体-药物偶联物以Trop-2为靶点,Trop-2是许多实体瘤的一种抗原,包括三阴性乳腺癌。有一个与SN-38有效负载的衔接物,它是母体化合物伊立替康的衍生物,而且更有效。
在一项针对三阴性乳腺癌患者的单臂II期研究中,这些患者在转移性疾病中接受过两次或两次以上的化疗,客观缓解率(主要终点)为31%至34%。在少数患者中观察到完全缓解,值得注意的是,缓解是持久的,平均7到9.5个月。
(派姆单抗)
ASCENT研究是一项随机的III期试验,比较了sacituzumab govitecan和医生选择的化疗方案,目前,已经取得了令人鼓舞的结果,完整的结果还在等待中。
PI3K / AKT通路

在PAM-50试验中,80%的三阴性乳腺癌属于基底样簇,但在基底样和非基底样中又有许多亚型。每一种亚型都反映了不同的预后、化疗反应以及不同的分子靶点,这可以对三阴性乳腺癌的特定亚型进行个化治疗。
LOTUS研究是一项随机II期试验,评估单独使用紫杉醇或联合使用AKT抑制剂ipatasertib帕他色替的疗效,结果令人欣喜意向治疗组的无进展生存期从4.9个月提高到6.2个月,有PIK3激酶改变的患者从4.9个月提高到9个月。此外,在意向治疗人群中,总生存期从16.9个月提高到25.8个月,生物标志物组也有受益的趋势。目前,正在进行III期研究。
PAKT2研究进一步支持了该通路的作用。这是一项针对一线三阴性乳腺癌的随机II期研究,研究另一种AKT抑制剂capivasertib联合紫杉醇或单用紫杉醇的疗效。意向治疗组和PI3激酶改变组的无进展生存期均有所改善,从3.7个月提高到9.3个月。意向治疗组再次显示了总体生存的益处(12.6个月至19.1个月)。这些结果将在 III 期研究中进行。
联合治疗

三阴性乳腺癌的另一个未来方向是PARP抑制剂和检查点抑制剂结合。临床前研究表明,PARP可上调乳腺癌细胞系和动物模型中的PD-L1表达,并且两者的结合提高了体内治疗效果。
(德瓦鲁单抗)
II期TOPACIO研究,在接受niraparib(尼拉帕尼)和pembrolizumab(派姆单抗)治疗的47例可评估的转移性三阴性乳腺癌患者中,客观缓解率为21%。5例患者有完全缓解,另外5例有部分缓解。在15例有BRCA突变的患者中,无论是体细胞还是种系,47%的患者均有反应。
MEDIOLA研究中,包括34例种系BRCA1/2突变和HER2阴性转移性乳腺癌患者,57%为三阴性疾病。所有患者均接受olaparib(奥拉帕尼)和durvalumab(德瓦鲁单抗)联合治疗。在30例可评估的患者中,80%的患者在12周时达到了疾病控制的主要终点。
评估PARP抑制剂和免疫疗法组合的多项其他研究正在进行中。
雄激素受体途径

在一项雄激素受体阳性三阴性乳腺癌的II期研究中发现,enzalutamide恩杂鲁胺雄激素受体阳性为10%或更高患者中临床受益率为33%。少数患者出现部分或完全反应,但无进展生存的改善不是很明显。
专家们一直在探索其他方法来靶向雄激素受体阳性三阴性乳腺癌。一项针对雄激素受体抑制剂bicalutamide(比卡鲁胺)和CDK4/6抑制剂palbociclib(帕博西林)的II期研究,在33雄激素受体阳性、雌激素受体阴性转移性乳腺癌患者中发现,帕博西林和比卡鲁胺都有活性
这项研究达到了主要终点,三分之一的患者在6个月时没有进展。尽管对雄激素受体表达水平较高的患者更有益,但无法做出明确的结论。这表明,仍然没有最佳的雄激素敏感疾病的生物标志物。
临床前数据表明,PARP抑制与PI3激酶抑制的新组合改善了系BRCA和野生型三阴性乳腺癌细胞模型的肿瘤反应。这使得10大癌症研究联盟对 talazoparib(他拉唑帕尼)与gedatolisib(吉托利司 )组合进行研究,gedatolisib是一种双重PI3K mTOR抑制剂。
专家建议

根据研究结果和新出现的数据,Wisinski博士列出了以下几种治疗三阴性乳腺癌的方法。
对于转移性三阴性乳腺癌患者的一线治疗首先考虑进行PD-L1肿瘤检测。如果患者PD-L1检测呈阳性,则考虑使用atezolizumab(阿特珠单抗)或pembrolizumab(派姆单抗)进行化疗。如果患者的检测为阴性,并且有种系BRCA突变,则考虑使用olaparib(奥拉帕尼)或talazoparib(他拉唑帕尼)。
考虑在一线及以上治疗方案中对患者进行试验总是合理的,以便将来的进一步治疗。此外,如果患者有种系BRCA突变,可以考虑其他化疗药物,PARP抑制剂,或者在之前2种化疗方案中使用sacituzumab govitecan。
值得注意的是,三阴性乳腺癌有多个不同的亚型,可以根据每个患者的生物标记进行靶向治疗。有多种新的靶向疗法,包括PARP抑制剂用于种系中的其他DNA损伤修复基因或体细胞BRCA1/2突变
靶向 PI3K途径,特别是AKT抑制剂和紫杉醇化疗相结合,是另一种选择。当然,也可以考虑使用单一药物或联合其他药物(包括CDK4/6抑制剂)靶向雄激素受体。
参考资料:
ASCO官网
https://ascopost.com/issues/november-10-2020/recently-approved-and-emerging-therapies-for-triple-negative-breast-cancer/
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