非典型肺结核征象的识别与机制探讨
第一作者：曾谊、翟晓力
通讯作者：路希维
【摘要】：影像学对肺结核尤其是病原学阴性肺结核的诊断来说是不可或缺的。本文归纳总结了几种PTB的非典型CT影像学模式，包括(I)微结节簇集征(CMNs)；(II)反晕征(RHS)；(III)多发肺气囊模式；(IV)血播结核的弥漫性GGO模式；(V)血播结核的随机分布的非粟粒结节模式；(VI)发生在肺气肿或蜂窝肺背景上的肺实变模式；(VII)结核分枝杆菌感染导致的机化性肺炎模式。 了解肺结核的非典型影像学特征，有助于提高肺结核的快速诊断能力。
结核病是导致死亡的十大原因之一，也是人类面临的公共卫生挑战。2018年，全球估计有1000万患者新发结核。2018年，HIV阴性人群中，结核病导致约120万人死亡（相比2000年的170万，下降了27%）；在HIV阳性人群中，也有25.1万人死于结核（相比2000年的62万，下降了60%）。在肺结核病例中55%有病原学依据，仍有45%是通过影像学等手段进行临床诊断。不论过去还是将来，影像学仍将持续发挥重要作用，特别是在病原学阴性的肺结核诊断及疗效判断中，影像学的作用不可替代。随着影像技术的发展，活动性肺结核CT征象拓展不断深入，我们认识到：肺结核常见的CT征象除空洞、树芽征、结节和肺实变之外，由于年龄、糖尿病、HIV阳性、激素和免疫抑制剂的应用以及一些未知的机制作用，有些肺结核失去了典型特征。实际上，不典型结核不是一个严格的术语，其包括症状、实验室检查、影像学和病理学等各种不确定性。即使在影像学范畴，其概念也具有相对性。肺结核一些特殊征象虽然是少见的，特殊的，但只要掌握其规律，这类不典型结核可以比较容易的识别出来。还有一部分不典型征象的产生只是因为肺结核在进展和转归过程中处于一个特殊阶段而已，比如单发结节或团块病变周围的卫星病灶吸收，酷似肺癌；干酪性肺炎前期酷似大叶性肺炎等。而本文讨论的内容主要针对于前者，即通过对一些少见的，具有特殊性的肺结核征象和产生机制进行解读，已达到快速识别不典型肺结核的目的。
01
肺结核的微结节簇集征表现
（clustered micronodules，CMNs）
CMNs表现为多发微结节聚集呈簇状分布，一般特指结节未发生融合的情况。当簇状结节融合形成大结节或实变，周边有微结节围绕，状如银河星系，命名为星系征（galaxy sign），CMNs和galaxy sign均多见于结节病。 根据Hong等人的研究，833例肺结核患者中，以CMNs为主要表现的占2.6%(n=22)。其余811例中763例未发现CMNs，48例（5.9%）有些许CMNs倾向。 左上叶后段是最常见的受累部位（10/22，45.5%）。CMNs的患者抗酸杆菌涂片阳性率较低。 PCR检测和培养的阳性率可能与其他PTB没有明显差异。
图1显示小叶中心小结节和树芽病变(A)和聚集状微结节(CMNs)的特征性表现， (B、C、D)。CMNs起源于少数分散的微结节（1-3mm），主要分布在远端的小气道周围(B)。随着时间的推移，小气道周围微结节聚集并伴有气道壁的增厚和扩张逐渐进展为CMNs(C)，通常情况下小气道是通畅的。当CMN可以融合为一个较大的结节时，会掩盖小气道(D)。树芽征则不同，它是充满干酪性物质的阻塞性小气道病变(A)。
肺结核CMs模式多发生于中上肺野，结节簇集排列呈片状，可节段性或非节段性分布，可单发或多发。HRCT观察发现，CMNs是一个组合征象群，包括：簇集样分布的微结节影，伴或不伴磨玻璃影（GGO），树芽征为重要的伴随征象，在病变的周边更容易检出（图2-4）。CMNs分布区可见小叶内间质增厚形成的细网格样阴影。早期，簇集样结节病变周围可见规则的线状影环绕，推测可能为增厚的小叶间隔，称之为“边缘征”（图2）。随着病变进展“边缘征”消失，病变中心区域可融合成实变（图3a），继之发生干酪坏死和空洞形成（图3b）。多发分布CMNs仍表现为中上肺野分布优势，病变形态特点大致相同，具有一定的协同性（图4），这也是单独将此征象列为肺结核特殊影像模式的原因。
CMNs更有可能是一种进展缓慢的肺实质性病变，与典型的肺结核从小叶中心结节和分支线影进展成为实变和空洞形成对比。表现为CMNs模式PTB好发于年轻人，在早期通常没有典型的肺结核呼吸道症状和全身症状，观察发现该模式经过抗结核治疗往往预后良好。
表现为CMs的肺结核主要与结节病进行鉴别，区别点：（1）结节病较结核更易合并纵隔和肺门淋巴结肿大；（2）结核的CMs可以发生融合，但更易发生干酪坏死，而此现象在结节病少见。(3)肺结核的CMs周围多伴有树芽征，而在结节病的CMs周围的微结节缺乏小叶中心分布的特点。
图2（A）男性，31岁。肺结核，痰涂片阴性。CT显示左肺上叶呈节段性分布的CMs，结节伴网格线影，病变边缘呈清晰的线影围绕，提示为增厚而显影的小叶间隔，此称之为“边缘征”（白箭），另在病变边缘可检出树芽征（黑箭）。（B）女性，24岁。肺结核。HRCT显示左肺上叶后段CMs，病变前缘可见清晰线状边缘。
图3（A）女性31岁。肺结核，痰涂片阳性。CT显示：双上肺CMNs ，部分发生融合形成肺实变。(B)男性，55岁。肺结核，痰涂片阳性。CT示右肺上叶非节段分布的簇集样结节，中心有融合性实变和厚壁空洞，支气管壁增厚和扩张。病变的胸膜面可见小叶间隔增厚（黑箭）。
图4女性，27岁。肺结核，痰涂片阳性。双肺多发的簇集样分布微结节，中上肺分布优势。左上肺CMs区发生融合和坏死，形成厚壁空洞（A）。中下肺野病灶分布较少，但CMs形态大致相同（B）。
02
肺结核的反晕征表现
反晕征（Rversed halo sign，RHS）影像表现为外围环绕连续或不连续的实变环，内部由GGO构成，又称为环岛礁征（图5）。反晕征最初见于隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP），但后来陆续发现RHS亦可见于真菌、结核、结节病、肺梗塞、肺癌和ANCA相关血管炎等多种感染性和非感染性疾病中。其中感染性疾病中最常见的病原体是毛霉菌、曲霉菌和结核菌。RHS在肺结核中属少见征象模式，截止目前尚无检出率的确切数据报道。表现为RHS模式的肺结核患者相对比较年轻，性别上没有明显差异，且缺少结核病的临床症状和并发症。
肺结核RHS具有一些特征：环岛壁呈结节堆积并融合呈环带状实变，边界毛糙，但总体界限清楚。环岛内可见GGO和微结节。RHS可单发也可多发，总体以中上肺非节段性分布为主（图6）。与CMNs模式类似，多发RHS也表现出协同性（图6）。环岛壁呈结节堆砌的RHS，可见于活动性肺结核和其他感染性肉芽肿行病变，包括血吸虫病、隐球菌病。环岛壁的结节堆积有助于区分感染性病变与OP。在疾病的发展过程中，RHS可以发生融合坏死，形成肺实变或空洞，导致RHS特征消失（图6）。抗结核治疗后， RHS内部的GGO首先被吸收，然后是环岛壁变薄，最后吸收（图7）。
我们的初步观察发现：RHS与CMs可能具有关联性。在表现为CMs病例中，个别病例外围可出现实变带，形成类RHS样表现。另外还有CMs与RHS共存的现象（图8），以上提示部分CMs模式可以向RHS模式转化，目前尚难以解释这一现象，结合病理学、免疫学研究有望阐明机制。
肺结核RHS模式需要与各种表现为RHS的疾病鉴别，首先肺结核RHS的环岛壁和内部呈结节表现，可以排除非肉芽肿性RHS。在其他肉芽肿性RHS中，结节病RHS也可能呈现结节特征，但往往同时伴有双侧对称性肺门和纵隔淋巴结肿大，肺内结节呈淋巴管周分布特点，有助于与肺结核RHS鉴别。其他如真菌、ANCA相关血管炎等肉芽肿性疾病，由于具备的典型临床特征，不难鉴别。另外，部分RHS在病灶的边缘可检出树芽征，此可以提供肺结核诊断线索。
图5:（A）男性，54岁。肺结核，痰涂片阴性。无症状，体检发现。左上叶巨大单发RHS，跨肺段分布。环岛壁由微结节堆积形成，环壁内可见GGO和微结节影。(B)男性，25岁。肺结核，痰涂片阴性。CT见双肺呈多发RHS表现，呈协同性特征。
图6男性，26岁。右位心，肺结核。双肺多发RHS。双肺中上区发生融合形成实变，部分实变区有空洞形成。双下肺多发RHS，较少发生融合和坏死。病变分布于CMNs类似，也表现出中上肺优势和协同性特征。
图8： (A)26岁男性结核病患者。双肺可见多个CMNs，周围可见反晕征表现。（B）女性，36岁。肺结核，痰涂片阳性。右上叶前段和后段两处病变，前段病灶呈RHS模式，后段病灶表现为CMs模式。病变边缘可见树芽征（黑箭）。(C)58岁，男性，耐药肺结核。CT显示右肺多个RHS，左肺上叶呈CMNs表现。
03
肺结核性多发肺气囊表现
肺气囊（Pulmonary pneumatoceles），为肺内的薄壁含气空腔，通常是急性感染引起的继发性改变，也可因吸入碳氢化合物液体和外伤所致。肺气囊变最常见的病原体是金黄色葡萄球菌和耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），其他如，肺炎链球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌（Bacillus mirabilis）等。肺结核引起囊性变较为罕见，可能与免疫力低下有关，但也可见免疫正常者发生肺囊变的报道。
结核导致肺囊性变的原因可能为：1.细支气管的肉芽肿病变，或干酪坏死物质间歇性堵塞引流支气管引起的单瓣膜机制。2.近端支气管瘢痕狭窄致分泌物潴留，远端小气道壁破坏导致囊肿形成。3.DAD导致的肺泡间质损伤。4.药物（异烟肼）导致肺气囊产生等。
肺结核伴发囊性变的影像颇具特征，一般累及单个或多个肺叶，或可呈弥漫性分布（图9）。囊状病变呈簇状腺泡样排列，形态规整，部分区域可见肺泡间隔断裂汇成较大囊腔（图10）。观察发现肺结核囊性变多在结构松散的小叶样肺实变、边缘模糊结节和磨玻璃密度区发生。有时肺的多囊变可在肺结核治疗过程中作为一种转归性征象出现。经抗结核治疗肺气囊具有可逆性（图11）。但如囊壁或间隔发生严重断裂、坏死，治疗后残留气囊虽可缩小和减少，仍可残留。
图9 男，26岁，肺结核。肺CT显示双肺弥漫性分布的结节和囊性变，下肺气囊微小，呈簇集样分布。病变区可见气道壁增厚，经支气管镜肺活检提示支气管粘膜组织慢性炎及少许坏死，抗酸染色阳性。
图10男，40岁。肺结核，痰涂片阳性。双肺上叶多发簇集样分布的气囊影，较大囊腔可见间隔断裂，周围散在GGO和多发结节影。
图11男性，46岁，肺结核，痰涂片阳性。早期左上肺融合性肺实变，局部呈蜂窝样改变(A)。抗结核治疗2周和4周，实变逐渐被气囊替代，GGO逐渐减少（B、C）。抗结核治疗20周后，囊变区大部恢复正常，仍残留结节、纤维条索影和少量气囊影（D）。
04
血播肺结核的弥漫性GGO表现
根据是否存在粟粒性结节，血行播散性结核伴弥漫性GGO模式可分为以弥漫性GGO表现为主和弥漫性GGO伴粟粒性结节两种类型。弥漫性GGO主要发生在血行播散性肺结核合并弥漫性肺泡损伤（DAD）的病例中，DAD是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的高危因素，提示该类型预后不良。弥漫性GGO模式主要是由于免疫功能受损，肉芽肿不形成或形成不良（图12，13）。血行播散性结核以弥漫性GGO表现为主，进展迅速。仔细观察发现，除了GGO表现之外，肺实变、空洞、结节偶有发现，需要考虑到结核可能。
在弥漫性GGO模式为主的播散性肺结核中， GGO的分布表现出双侧不对称分布的特点，下肺区受累更为明显。GGO区域中经常会检出多发马赛克灌注减低区，提示局部气道阻塞或血流灌注异常。由于缺乏典型征象，肺结核的弥漫性GGO经常被误诊为病毒性肺炎、PJP和间质性肺炎等，极易造成诊断延误，导致死亡，需警惕。提高鉴别诊断的方法有：采用影像重建技术提高GGO背景上粟粒结节的检出能力，注意识别肺内结节、实变、钙化灶、空洞等征象，这些病变对诊断具有提示作用。同时应积极进行结核分枝杆菌病原学检查，获得诊断。
图12男性，25岁，血行播散肺结核。（A、B）双肺弥漫分布的GGO分布不对称，局部可见粟粒性微结节，右肺较明显，伴右侧胸腔积液和右下肺实变。经皮肺穿刺活检：见灶性上皮样肉芽肿性病变，未见明确坏死（C），抗酸染色（+）（D）
图13（A、B为同一病例）女性，65岁。骨髓异常增生症（MDS），血行播散肺结核，结核性脑膜炎，痰结核菌涂片阳性。双肺弥漫性分布GGO，未见确切结节。右肺胸膜下肺实变。肺气肿背景在GGO的衬托下呈肺气囊样变。患者最终死于ARDS和MOF。
05
血播肺结核以随机分布
非粟粒样结节为主的表现
血型播散性PTB通常表现为双肺弥漫性粟粒结节，具有大小相似、密度相似的分布特征。血型播散性结核还可以表现为随机分布的大结节，但在临床实践中很少见。这种类似于转移瘤表现的肺结核给诊断增加了难度。由于部分大结节直径超过了次级肺小叶结构，在结节分布特征判断上存在一定挑战。根据胸膜下分布和沿血管分支的分布模式，可以初步判断血源性传播(图14）。在实践中，肺结核的这类表现往往被误诊为恶性肿瘤肺转移。
血源性播散性PTB可伴有多浆膜腔积液及多脏器受累。正电子发射断层扫描(PET/CT)检查对血行播散的判断具有重要价值。通过发现多组织器官病变的高摄取，结合肺内呈随机分布的多发结节，可以帮助做出血播的判断（见图15）。
这种类型的PTB通常代表结核演变过程的亚急性或慢性血播阶段。鉴别诊断包括：肿瘤转移、脓毒性肺栓塞、肉芽肿性多血管炎等。转移瘤的多发结节具有血行分布的特点，但结节周围一般不会出现纤维条索影，缺乏结节周围具有卫星灶的特点。另一方面，随着时间的推移，结核结节可能会发生干酪性坏死和纤维包裹。增强造影后，在一些结核结节中可以出现环形强化。脓毒性肺栓塞起病急剧，具有明显的感染症状，外周血白细胞、降钙素原（PCT）明显升高，可以进行鉴别。肉芽肿性血管炎具有鼻窦炎、肾功损伤和肺部坏死性结节典型的三联征，全面掌握临床特征有利于鉴别。
图14女性，21岁。高热2周。肺CT显示双肺多发大小不一结节影，分布无趋向性。可见肺血管与结节相连，呈血管滋养征表现（白箭）。肺穿刺活检提示肉芽肿伴干酪坏死。诊断血行播散型肺结核。
图15男性，73岁，肺结核，痰涂片阴性。（A、B）两肺多发性对称性随机分布大小不等结节状病灶,结节周围伴毛刺、索条影。（C、D）PET/CT：肝脏、胆总管、脾脏、胰腺均可见结节状病灶，SUVmax显著升高。经皮肺穿刺活检：凝固性坏死伴肉芽肿性病变，抗酸染色（+），痰结核分枝杆菌DNA：4.9*103拷贝/ml。
06
肺气肿、蜂窝肺合并肺结核
的肺实变表现
肺气肿区和间质性肺纤维化的蜂窝区合并结核后往往具有独特的影像表现，可表现为非节段性的实变和GGO，类似肺炎。由于气肿区造成的气腔闲置，在肺实变和GGO区域内可观察到气肿的囊壁显影，容易误认为干酪性肺炎的“虫噬样”空洞（图16）。肺气肿和蜂窝肺合并肺结核的肺实变模式与肺结核的肺气囊模式容易混淆，前者在肺气肿和蜂窝等结构性损伤的基础上发生，后者为结核直接导致。在进展过程中，结核性肺实变沿气肿间质蔓延，失去节段性分布的特点。图17显示肺实变累及整个胸膜下肺气肿区，表现为背侧区薄片状“蜂窝样”或“多囊样”影和实变影。肺实变模型的机制推测：肺气肿区的肺泡扩张，间隔变窄，肺泡孔扩大，肺泡间隔断裂，结核菌更容易通过气腔蔓延至整个气肿区。另外，气肿区小叶中心结构破坏缺乏形成小叶中心结节或树芽征的解剖学基础。
在慢性间质性肺病患者中，由于使用类固醇和/或免疫抑制剂，以及肺间质纤维化/蜂窝肺导致的肺结构破坏，对结核分枝杆菌的易感性增加。 由于间质纤维化和蜂窝肺主要发生在下叶，下肺结核的分布也增加，主要表现为肺实变(图18）。与肺气肿合并结核类似，间质性肺纤维化合并结核仍以肺实变为主，小叶中心性结节和空洞均少见。
图16 男性，68岁。肺结核，痰涂片阳性。CT显示（A，B）全小叶性肺气肿，右上肺实变，内可见多发含气腔影。同一病例，9天后复查CT显示（C,D）：病变沿气肿区扩散蔓延，呈假性空洞表现。
图17 男性，56岁。肺结核。CT显示（A）左肺下叶实变，内见簇集的含气囊腔影。对侧（右肺下叶背侧）的肺气肿作为对照。矢状面显示（B）病变沿胸膜面扩展，呈非节段性分布。组织学：炎性实变合并非坏死性肉芽肿性炎症，伴随着多核巨细胞(黑色箭头；HE染色，200×放大)。
07
肺结核的机化性肺炎表现
机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）指以肺泡腔、肺泡管、呼吸性细支气管及终末细支气管腔被疏松的纤维结缔组织充填为病理学特征的疾病。继发性机化性肺炎（secondary organizing pneumonia SOP）属于病因明确的机化性肺炎。常见的致病因素有感染（细菌、病毒、支原体等）、结缔组织疾病、药物（胺碘酮、博来霉素等）、放射治疗、器官移植等。结核感染引起的SOP鲜有病例报道。
结核性OP发育的机制尚未完全了解。结核性OP的影像学表现不具特异性，通常表现为局灶性肺实变和GGO，缺乏典型的结核征象 (图19,20）。根据有限的文献和作者自己的经验，结核性OP病原学常阴性。活检组织PCR扩增可提高病原体检出率。早期给予抗结核干预，OP过程往往是可逆的（图20）。但在未抗结核的条件下,只是用激素治疗,或可导致结核的扩散和加重,甚至出现灾难性结果,需要临床引起关注。
图20：男性，44岁。肺结核，痰检阴性。胸部CT(A、B)：右肺大片肺实变，病灶边缘见GGO，增强后不均匀强化，未见空洞。（C）CT引导下经皮肺穿刺活检：细支气管炎，肺泡腔内见组织细胞沉积，间质纤维组织增生，组织病理学考虑OP（黑箭）（HE染色×400倍）：抗结核治疗（未加用激素）45天后复查胸部CT(D)：病灶明显吸收，伴纤维化表现。
总 结
本文全部作者：曾谊 翟晓力 王毅翔 胡春梅 林霏申 柴文戌 王建云 石雁玲 周新华 余辉山 路希维
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