中国药大许风国等突破：肠道普雷沃菌如何让化疗失败 | 热心肠日报
今天是第1965期日报。
许风国+张尊建+储卫华：普雷沃菌或导致结肠癌患者对FOLFOX无响应
Clinical and Translational Medicine[IF:11.492]
① 根据小鼠对FOLFOX治疗的响应性分为敏感组（S）和非敏感组（NS）；② 给药前，两组肠道菌群组成的差异主要在门和属水平，S组中葡萄球菌、Jeotgalicoccus和鞘氨醇单胞菌的相对丰度显著增加，而NS组中普雷沃菌的相对丰度较高；③ 移植普雷沃菌显著抑制FOLFOX的疗效；④ 吲哚-3-羧酸、3-氧代和苯丙氨酸天冬酰胺与普雷沃菌的丰度呈正相关；⑤ 3-Oxo显著提高P-EGFR/P-ERK/c-MYC和LOX表达，逆转FOLFOX的抗癌作用，促进肿瘤转移，诱导炎症因子的分泌。
Prevotella contributes to individual response of FOLFOX in colon cancer
09-26, doi: 10.1002/ctm2.512
【主编评语】FOLFOX是5-FU、亚叶酸钙和奥沙利铂的组合，是晚期结直肠癌的一线化疗方案。然而，只有30-50%的患者可以从FOLFOX治疗中获益。中国药科大学的许风国、张尊建和储卫华与团队在Clinical and Translational Medicine发表文章，Prevotella和3-Oxo可以促进结肠癌的恶性进展，逆转FOLFOX的抗癌作用，且其可能是FOLFOX个体化疗效差异的原因。然而，这一结论需要在无菌小鼠上进行进一步的实验，并在临床实践中进行验证。（@爱的抉择）
于君团队：rRNA转录抑制子ZNF545缺失促进大肠癌发生
Oncogene[IF:9.867]
① 结直肠癌（CRC）样本中ZNF545下调；② 结肠特异性敲除Znf545加速APC突变小鼠和AMO/DSS诱导的CRC进展；③ ZNF545的两个锌指簇与最小的rDNA启动子结合，通过与KAP1相互作用组装转录抑制复合物，抑制rRNA的转录；④ 在小鼠胚胎成纤维细胞中缺失Znf545，增加rRNA转录率、核仁大小和数量，且改变核仁的组成和结构，进而促进翻译机制、蛋白质翻译和细胞生长的基因表达；⑤ ZNF545过表达诱导CRC生长停滞和凋亡，rRNA合成抑制剂可抑制CRC进展。
ZNF545 loss promotes ribosome biogenesis and protein translation to initiate colorectal tumorigenesis in mice
10-06, doi: 10.1038/s41388-021-01938-8
【主编评语】香港中文大学的于君团队在Oncogene上发表文章，对核糖体RNA（rRNA）的转录抑制因子ZNF545在结直肠癌发生中的作用进行探究。发现ZNF545的缺失通过促进核糖体生物合成和蛋白质翻译过程，促进小鼠结直肠癌的发生。提示我们，靶向rRNA生物合成或是治疗ZNF545下调CRC的潜在治疗策略。（@爱的抉择）
浙江理工大学：抗神经激肽-1受体药物或可治疗大肠癌
Advanced Science[IF:16.806]
① 高表达NK-1R的结直肠癌（CRC）病人生存期较差，而NK-1R拮抗剂SR140333和aprepitant可诱导CRC细胞凋亡并抑制CRC外植体生长；② NK-1R拮抗剂诱导内质网应激，导致钙离子的释放，抑制ERK-c-Myc促生存信号通路，发挥细胞毒性功能；③ 同时，特异性激活PERK，导致促凋亡的CHOP表达增加；④ 体内外表明，NK-1R拮抗剂通过诱导持续的内质网应激以及后续对ERK-c-Myc信号的抑制，增加CRC细胞对5-FU的敏感性，并克服药物耐药性，增强化疗的效果。
A Novel Mechanism of Endoplasmic Reticulum Stress- and c-Myc-Degradation-Mediated Therapeutic Benefits of Antineurokinin-1 Receptor Drugs in Colorectal Cancer
10-03, doi: 10.1002/advs.202101936
【主编评语】神经激肽-1受体（NK-1R）拮抗剂被批准用于治疗癌症患者化疗相关的恶心和呕吐。NK-1R拮抗剂的耐受性良好，而其底物P-NK-1R在肿瘤发生中具有重要作用，这提高了将NK-1R拮抗剂用于癌症治疗的可能性。浙江理工大学的付彩云团队在Advanced Science发表文章，NK-1R拮抗剂可诱导内质网应激，释放钙离子，抑制ERK-c-Myc信号，增强化疗的效果。研究揭示了NK-1R拮抗剂的作用机制，为将NK-11R拮抗剂作为单药或与化疗进行联合治疗提供了参考。（@爱的抉择）
浙大团队：微肽ASAP可促进大肠癌进展
Journal of Clinical Investigation[IF:14.808]
① 结直肠癌中，lncRNA LINC00467编码了一个94个氨基酸长度的微肽，其在高等哺乳动物中具有保守性，定位于线粒体；② 该肽通过与ATP合成酶的亚单位α和γ（ATP5A和ATP5C）互作，增强ATP合成酶的活性、线粒体的耗氧速度，从而促进结直肠癌细胞的增殖，故命名ATP合成酶相关肽（ASAP）；③ 缺失ASAP导致ATP合成酶活性和线粒体ATP产量下降，抑制病人来源的肿瘤外植体的生长；④ 结直肠病人中，ASAP和LINC00467表达高与较差的预后相关。
Micropeptide ASAP encoded by LINC00467 promotes colorectal cancer progression by directly modulating ATP synthase activity
09-30, doi: 10.1172/JCI152911
【主编评语】越来越多证据显示，lncRNA内的开放阅读框可以编码微肽。浙江大学医学院附属第二医院的王良静、浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈淑洁、浙江大学林爱福与团队在Journal of Clinical Investigation发表文章，发现lncRNA LINC00467编码ATP合成酶相关肽（ASAP），ASAP通过调控ATP合成酶活性，影响线粒体代谢，促进结直肠癌进展。（@爱的抉择）
SOX9阻断肠道分化，促进大肠癌进展
Gastroenterology[IF:22.682]
① SOX9激活干细胞样基因表达程序，阻断肠道分化，促进结直肠癌（CRC）进展；② 小鼠模型和患者的肠腺癌和大肠腺癌样本都显示SOX9的异常高表达；③ SOX9对于人CRC细胞系和肿瘤类器官的生长是必需的；④ 破坏SOX9活性可诱导肠道分化，抑制原发性CRC肿瘤生长；⑤ SOX9与全基因组增强子结合，直接激活与潘氏和干细胞活性相关的基因，包括PROM1；⑥ 其中SOX9通过WNT反应性内含子增强子上调PROM1，PROM1支持干细胞信号，且PROM1-SOX9形成正反馈环路。
An enhancer-driven stem cell-like program mediated by SOX9 blocks intestinal differentiation in colorectal cancer
09-24, doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.044
【主编评语】Gastroenterology近期发表的文章，发现SOX9是增强子驱动的干细胞样基因表达程序的中枢调节因子，可阻断肠道分户啊，促进结直肠癌进展，同时提示我们可针对SOX9开发靶向结直肠癌分化缺陷的疗法。（@爱的抉择）
上皮细胞表达XBP1抑制肠道癌变
Gastroenterology[IF:22.682]
① XBP1低表达与结直肠癌不良预后和TP53低表达相关；② XBP1缺失引起慢性DNA损伤小鼠模型（p53缺失引起）的肠炎加重以及自发形成肠道肿瘤；③ XBP1缺失会导致并进一步恶化肠上皮DNA损伤，且削弱DNA损伤诱导的干细胞抑制；④ 多组网络分析提示mTOR信号是XBP1和TP53介导肿瘤抑制的关键分子执行器；⑤ XBP1调控DNA损伤诱导Ddit4l的表达，DDIT4L抑制mTOR介导的4E-BP1磷酸化，调控DNA损伤；⑥ 抑制mTOR信号降低p-4E-BP1，抑制XBP1缺失引起的上皮细胞增生。
Epithelial XBP1 coordinates TP53-driven DNA damage responses and suppression of intestinal carcinogenesis
09-29, doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.057
【主编评语】XBP1是一种参与未折叠蛋白反应（UPR）的应激感知器。Gastroenterology近期发表的文章，发现XBP1通过调节p53依赖的靶基因表达，即p53-DDIT4L依赖性反馈通路，协调DNA损伤反应和干细胞功能，抑制肿瘤发生。（@爱的抉择）
错配修复缺陷型大肠癌通过CCL5和CXCL10招募TIL
Journal of Experimental Medicine[IF:14.307]
① 结直肠癌（CRC）细胞中DNA错配修复缺陷（dMMR）增加胞质DNA，通过cGAS/STING和I型干扰素信号增加ISG和趋化因子（如CCL5和CXCL10）的表达，进而招募全身的CD8+ T细胞进入肿瘤并激活；② 原位dMMR CRC中的TIL浸润是新抗原非依赖性的，随后诱导了抗肿瘤反应的关键——常驻记忆样表型；③ 所有CRC中，CCL5盒CXCL10可通过常规化疗上调，即促进CD8+T细胞的招募是化疗疗效的基础；④ CRC病人类器官中缺失DNA错配修复上调趋化因子和I型IFN信号。
Anti-tumor immunity in mismatch repair-deficient colorectal cancers requires type I IFN–driven CCL5 and CXCL10
07-23, doi: 10.1084/jem.20210108
【主编评语】DNA错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌（CRC）含有丰富的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），对来自不稳定基因组的大量新抗原作出反应。启动这种肿瘤靶向性TIL，首先需要将CD8+T细胞募集到肿瘤中，这是dMMR抗肿瘤免疫成功的必要先决条件。Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，发现dMMR CRC由于DNA损伤过表达CCL5和CXCL10，招募TIL。同时提示，诱导CCL5和CXCL10或是一种诱导TIL招募到CRC肿瘤中的可行策略，即使在新抗原缺乏的CRC中，也可实现局部抗肿瘤反应启动的最大化。（@爱的抉择）
Science子刊：靶向肌酸转运体SLC6A8可抑制结肠癌进展
Science Advances[IF:14.136]
① 口服SLC6A8转运体抑制剂RGX-202可抑制肌酸输入组织中，降低细胞和肿瘤中磷酸肌酸和ATP水平，诱导肿瘤细胞发生凋亡，抑制肿瘤细胞增殖；② SLC6A8抑制对多种原发和转移性结直肠癌模型（包括人源PDX结直肠癌模型）具有抗肿瘤活性；③ 肿瘤肌酸激酶B的表达和肌酸水平可作为SLC6A8抑制的预测和药效学的生物标志物；④ 另外，RGX-202可增加癌症患者血清和尿肌酸排泄，并与结直肠癌化疗药5-FU以及DHODH抑制剂来氟米特具有协同作用。
Therapeutic targeting of SLC6A8 creatine transporter suppresses colon cancer progression and modulates human creatine levels
10-06, doi: 10.1126/sciadv.abi7511
【主编评语】肌酸代谢被证明对结肠癌的进展起着至关重要的调节作用。Science Advances近期发表的文章，发现抑制肌酸转运体SLC6A8活性，可干扰肌酸代谢，诱导肿瘤细胞发生凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，同时与5-FU和DHODH抑制剂具有协同的抗肿瘤作用。首次证明了肌酸代谢在肿瘤学中的临床前和人体药效学活性，揭示了一个关键的治疗靶点。（@爱的抉择）
2'-岩藻糖基乳糖可减轻化疗药物引起的肠黏膜炎
CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:9.225]
① 2'-FL在体外可减轻5-FU对小鼠小肠上皮（MSIE）细胞生长的抑制，但对人胃肠道肿瘤细胞系AGS和HT29细胞无此作用；② 2'-FL可抑制5-FU诱导的MSIE细胞和小肠类器官凋亡；③ 2'-FL口服预处理小鼠可抑制5-FU腹腔注射引起的体重下降，并减轻小肠炎症评分、促炎细胞因子产生、绒毛缩短、上皮细胞凋亡、杯状细胞损失及紧密连接复合体破坏，但2'-FL与5-FU同时处理对肠黏膜炎的改善相对较小；④ 2'-FL干预不影响5-FU对小鼠小肠上皮细胞增殖的抑制性。
2’-fucosyllactose ameliorates chemotherapy-induced intestinal mucositis by protecting intestinal epithelial cells against apoptosis
10-01, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.09.015
【主编评语】肠黏膜炎是抗肿瘤药物治疗的严重并发症，2'-岩藻糖基乳糖（2'-FL）是母乳中一种丰富的母乳低聚糖（HMOs），近期发表于Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology的一项研究通过体外实验和小鼠模型表明2'-FL可通过抑制肠上皮细胞凋亡来减轻化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）引起的肠黏膜炎。（@临床营养Dr.Chen）
感谢本期日报的创作者：爱的抉择，独脚溪蟹，临床营养Dr.Chen