临床研究——肿瘤的免疫选择强度随性别和年龄而变化

编者按：

肿瘤抗原是通过MHC分子提呈给免疫系统，从而触发免疫识别和免疫清除（免疫监视），然而肿瘤细胞也不会坐以待毙，它们也会产生免疫逃逸，最常见的免疫逃逸机制是MHC分子的丢失和免疫检查点分子表达的上调。免疫检查点抑制剂的作用是重新赋予失活或耗竭T细胞生命力，但在泛瘤种中免疫检查点抑制剂的有效率只有10-40%，具体原因尚不清楚。既往的临床荟萃分析表明年轻和女性患者对免疫检查点抑制剂的反应率更低。我们知道女性患者更容易患自身免疫性疾病，与男性相比，注射流感疫苗后血清会产生2倍的抗体反应和更高的水平CD4+T。随着年龄增长，人体初始T细胞减少且T细胞分泌IL-2能力下降，因此流感死亡患者多为大于65岁人群。以上提示免疫功能是有性别和年龄特异性的，女性和年轻患者可能具有更强的免疫编辑功能。

为了回答这一问题本研究在TCGA数据库选取3323例非性别特异性肿瘤患者采用PHBR评分用以量化患者通过MHC I/II分子递呈自体体细胞突变抗原的能力（PHBR 评分低的显示患者的MHC分子更容易呈递细胞细胞表面的抗原，即提呈能力强），发现在不同性别和年龄的患者群体中，驱动突变的平均数量是相似的且MHC分子提呈常见突变抗原的能力是一致，然而与男性和年老患者相比，女性和年轻患者的PHBR评分高，因此作者推测造成这种差异的原因可能是免疫选择强度不同。女性和年轻患者具有更强的免疫编辑功能，能够积累更多的不被MHC分子提呈的突变，从而使本身的驱动突变不能被免疫系统识别。因此女性和年轻患者对免疫检查点抑制剂反应率低，对于这类患者，针对新抗原的过继性T细胞治疗和针对保守抗原的肿瘤疫苗或许更有效。