众所周知，联合用药在提高肿瘤治疗效果的同时可能会因为药物之间的相互作用或抗癌药物作用的周期特异性对化疗的疗效和毒性产生影响，正确的给药顺序是促进肿瘤合理用药的重要组成部分。
那么，联合化疗用药应遵循什么原则？不同的化疗药物联用时应采用哪种顺序？其原理是什么？今天我们一起来了解一下。
化疗药物之间发生相互作用包括药代动力学（主要影响吸收、分布、代谢和排泄）和药效学（主要为疗效的协同和增敏或发生拮抗作用）两方面，应注意给药的先后顺序以尽量减少或避免增加毒副作用。- 生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少，G0 期细胞较多，一般情况下，先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞，使其进入增殖期再用周期特异性药物。
- 生长较快的血液肿瘤，一般应先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖期的细胞，减少肿瘤负荷，然后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞。
- 常见的细胞周期非特异性药物有烷化剂、铂类化合物、抗肿瘤抗生素类药物等，而细胞周期特异性药物则有影响核酸生物合成的抗代谢药物、干扰有丝分裂的植物类药物等。
刺激性原则主要适用于联合输注非顺序依赖性化疗药物。- 有研究指出，由于化疗初期静脉的结构稳定性好，药液渗出的机会和对周围组织的不良刺激小，故联合使用非顺序依赖性化疗药物时应先使用刺激性大的药物。
- 但「十三五」护理学本科教育规划教材明确指出，联合化疗时应先输注对血管刺激性小的药物，再输注刺激性大的发疱性药物。
- 同时，有学者提出，当联合用药时应遵循「非发疱性药物」优先使用原则。
由此可见，当联合使用不同强度刺激性化疗药物时的输注顺序尚未形成统一的规范和结论。有研究指出，联合使用非顺序依赖性化疗药物时，药物的输注顺序对静脉的损伤可能并无差异。常见的发疱剂和强刺激性的药物见下表。Koizumi W 等进行了一项比较顺铂和 5-氟尿嘧啶不同用药顺序对化疗有效性和安全性影响的临床试验，结果显示虽没有统计学差异，但 A 组（顺铂→5-氟尿嘧啶）患者总体有效率（31.3%）、中位总生存期（239d）、疾病进展时间（175d）相对于 B 组（5-氟尿嘧啶→顺铂）患者的 13.9%、174d、140d 更高，并且两组患者不良反应发生率没有统计学差异。从药效学上分析，顺铂可增加细胞内四氢叶酸生成，提高细胞对氟尿嘧啶的敏感性，起到协同作用。故先给予顺铂具有更好的抗肿瘤活性作用。紫杉醇与多柔比星通过共同途径代谢，相互竞争代谢途径，如先用紫杉醇，多柔比星的药-时曲线下面积增加，降低了多柔比星的清除率，则多柔比星的中性粒细胞减少和口腔溃疡的不良反应发生率较高，甚至可能增加心脏的毒性。顺铂会影响吉西他滨体内过程，加重骨髓抑制。而吉西他滨可抑制顺铂引起的 DNA 损伤的修复、增加双链的断裂和顺铂-DNA 复合物的形成，并且先给予吉西他滨的不良反应发生率也较低。顺铂对细胞色素 P450 有抑制作用，可使紫杉醇清除率降低 25%-33% 左右，从而加重紫杉醇骨髓抑制等不良反应发生率，降低药物疗效。培美曲塞导致嘌呤和嘧啶合成障碍，使细胞分裂停止在 S 期，然后再用细胞周期非特异性的顺铂杀灭残存的肿瘤细胞。而先用顺铂会导致培美曲塞的肾脏排泄减慢，相关毒副作用会增加。依托泊苷作用与拓扑异构酶 II，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于 S 期或 G2 期，然后再用细胞周期非特异性的顺铂杀灭残存的肿瘤细胞。先用顺铂，伊立替康的活性代谢产物 SN-38 清除率增加，严重的恶心、呕吐、腹泻等不良反应发生率降低，可提高化疗有效率。临床试验证明多西他赛和顺铂之间没有药动学相互作用，但研究结果显示先用多西他赛较先用顺铂的化疗方案可能有更低的毒性和不良反应发生率。另外，小剂量顺铂能够增加细胞内蛋氨酸，使细胞内活性叶酸生成增加，从而增加氟尿嘧啶的抗肿瘤作用。9. FOLFOX 方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）亚叶酸钙是四氢叶酸的 5-甲酰衍生物，可增加四氢叶酸的浓度，与氟尿嘧啶产生协同作用；另外，奥沙利铂为细胞周期非特异性药物，杀灭肿瘤细胞的同时，驱动 G0 期细胞进入增殖周期，再使用作用于 S 期的氟尿嘧啶，产生协同作用。若先使用氟尿嘧啶，奥沙利铂会降低其清除率，增加其骨髓抑制等毒性。10. FOLFIRI 方案（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）先用伊立替康，其中间代谢产物 SN-38 的 AUC 较相反给药顺序下降约 40%，不良反应较轻，患者耐受性增加。11. CHOP 方案（环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）Razek A 等对长春新碱和环磷酰胺联合用药时的给药顺序和间隔进行了体外研究，结果表明同时给药并并没有显示出相加作用，随着给药时间间隔的延长，相加作用出现，先给予长春新碱可能具有更好的抗肿瘤活性。长春新碱具有同步化疗作用，能抑制微管蛋白聚合使细胞有丝分裂停止于中期，使增殖期细胞同步化于 M 期，阻滞作用在 6-8 h 达到高峰，再用环磷酰胺可增效；另外，长春新碱可能增加肿瘤细胞的通透性，提高环磷酰胺浓度，产生更强的抗肿瘤作用。长春新碱说明书中明确提出：长春新碱可阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度，故先使用本品，后使用甲氨蝶呤。13. VDLP 方案（长春新碱+柔红霉素+门冬酰胺酶+泼尼松）长春新碱说明书中明确提出：长春新碱和门冬酰胺酶合用加重神经系统及血液系统毒性，为将毒性降至最小，长春新碱应在门冬酰胺酶给药前 12-24 h 使用。14. CMF 方案（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）甲氨蝶呤可阻断嘌呤合成，增加磷酸核糖焦磷酸钠（PRPD）含量，PRPD 为活化氟尿嘧啶所必须物质，先使用甲氨蝶呤可使氟尿嘧啶增效。拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康能够增加拓扑异构酶 II 抑制剂依托泊苷的敏感性，增加了细胞内拓扑异构酶 IImRNA 的含量，使其过表达，增强依托泊苷的抗肿瘤作用。亚叶酸钙是叶酸体内的活化形式，甲氨蝶呤作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要通过拮抗叶酸发挥细胞毒作用，联用时若先给予亚叶酸钙，甲氨蝶呤疗效降低，而应用大剂量甲氨蝶呤后用亚叶酸钙起到解毒作用。美司钠在大剂量环磷酰胺（＞10 mg/kg）/异环磷酰胺使用同时、使用后 4 h、8 h 给药，美司钠可以与 CTX 和 IFO 的肾脏代谢产物结合从而降低两者的膀胱毒性。右雷佐生为 EDTA 的环状衍生物，容易穿透细胞膜。实验研究表明，右雷佐生在细胞内转变为开环螯合物，干扰铁离子中介的自由基形成，而后者为蒽环类药物产生心脏毒性的部分原因。故不得在右雷佐生使用前给予多柔比星。目前对于化疗联合用药顺序的研究还不尽成熟，期待着更多的关于用药顺序的临床试验及循证依据出现，以上整理的资料希望能对临床有益，能促进肿瘤合理用药，以免发生严重的非预期不良反应。文末福利：为了方便大家在临床工作中查阅，肿瘤君贴心地将以上给药顺序总结制作成了表格，一键收藏，拿走不谢
1、项丽君, 陈红涛, 肖裕林, 李琴, 刘李信子, 王婷婷. 不同强度刺激性化疗药物输注顺序对静脉损伤的实验研究 [J]. 护理学杂志,2019,34(15):41-44.2、戴媛媛. 肿瘤联合化疗中喜树碱类药物用药顺序研究进展 [J]. 药品评价,2010,07(12):48-50.3、胡夕春, 蔡阳, 杨新苗, 等. 肿瘤化疗用药方法的研究进展 [J]. 世界临床药物,2005,26(11):646.4、尤黎明，吴瑛. 内科护理学 [M]. 北京: 人民卫生出版社，2017:486-496.5、王程程，彭媛，陈芙蓉，等. 肿瘤联合化疗与用药顺序 [J]. 中国药房，2013,24（26）：2270-2271.6、林志鸿. 我院 PIVAS 对于细胞毒药物的合理使用 [J]. 海峡药学，2018,30（3）：208-209.7、辛明珠, 刘莉, 钟就娣. 细胞毒性药物在配制和使用过程中存在的问题及相应对策 [J]. 护士进修杂志,2007,22 (24):2275.8、Koizumi W,Kurihara M,Hasegawa K.Sequence-dependence of cisplatin and5-fluorouracil in advanced and recurrent gastric cancer[J].Cancer Oncol,2004,12(3):557.9、Razek A. Vietti T,Valeriote F.Optimum time sequence for the administration of vincristine and cyclophosphamide in vivo[J].Cancer Res,1974,34(8):1857.10、药师处方审核培训教材/吴新荣，杨敏主编.—北京：中国医药科技出版社，2019.711、临床药物治疗学. 肿瘤/于世英，杜光，黄红兵主编.—北京：人民卫生出版社，201612、肿瘤治疗药学监护路径/曾卫强，沈静，龚倩主编.—上海：上海世界图书出版公司，2019.1
