4例Miller-Fisher综合征临床分析
Miller-Fisher综合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)的典型临床表现为眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减退或消失，多数学者将其视为吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的一种少见变异型[1，2]。而临床实际工作中，MFS表现多样且复杂，部分患者的临床表现并不典型，诊断存在一定难度。本文将通过分析我科收治的4例MFS患者的临床特点及辅助检查等资料，旨在提高人们对本病的认识，现总结如下。
1资料与方法
收集2013年5月至2015年5月我科住院部收治的GBS患者44例，其中诊断MFS4例，男1例，女3例；发病年龄36~56岁，平均(50.0±3.0)岁；住院天数23~50d，平均(36.0±1.0)d。全部患者行脑脊液及神经电生理检查。3例行颅脑MRI检查，2例行头颅CT检查。整理并且分析4例MFS患者的临床特点、实验室检查、诊断、用药选择及转归等住院资料，院外定期门诊或电话随访。
2结果
2.1临床特点
前驱症状：起病前2周伴上呼吸道感染症状1例，伴疱疹病毒感染症状1例，其余2例病前无特殊。临床表现：复视2例，四肢麻木3例，四肢无力2例，行走不稳2例，发热1例，腹胀1例，呼吸困难1例，声嘶1例，吞咽困难1例。神经系统体征：腱反射减弱或消失4例，周围性面神经麻痹4例，共济失调2例，双侧眼外肌麻痹、眼球固定1例，构音障碍1例。
2.2辅助检查
实验室检查：4例患者行腰穿脑脊液(CSF)检查，腰穿距发病时间分别为3d、6d、7d、16d，平均8d；结果显示：压力均正常，蛋白-细胞分离4例[蛋白(0.56~1.23g/L)，白细胞(2~7)×106/L]。电生理及影像学检查：4例均行肌电图检查，示周围神经损伤3例，尺神经感觉传导减慢2例，腓总神经运动传导异常1例，F波潜伏期延长1例，F波未引出1例，肌电图正常1例。影像学检查：4例患者MRI及CT均未见相关阳性表现。
2.3治疗及转归
4例患者确诊后均予静脉丙种球蛋白[0.4g/(kg·d)]治疗，连用5d。1例患者治疗过程中因面神经麻痹仍有加重联用地塞米松治疗，起始剂量为10mg/d、静脉滴注，连用7d，以后改为5mg，连用2d后停药。1例患者开始未同意使用丙种球蛋白治疗而选择单用地塞米松15mg/d，静脉滴注，连用10d，以后改为10mg，连用5d后逐渐减量至停药，后期因吞咽困难未见明显缓解同意加用丙种球蛋白[0.4g/(kg·d)]，连用5d。所有患者治疗7~10d后复视、双下肢麻木及行走不稳开始好转，治疗20~25d四肢麻木、肌无力及面神经麻痹症状明显改善，共济运动协调。出院6月后门诊及电话随访，3例痊愈，1例伴有轻微复视及肢体麻木。
3讨论
MFS临床上较少见，多呈急性或亚急性起病，在各个年龄段均可发病，青壮年男性多见，平均发病年龄为43岁，呈单相性病程，病前多伴有前驱感染症状，其中以呼吸道感染较多见[3]。本研究与相关论文报道不一致，可能原因为入组例数过少。MFS典型临床表现为眼肌麻痹、共济失调、腱反射减弱或消失，首发症状常见为复视和四肢乏力，其他以肢体麻木、面神经麻痹[4]、畏光、吞咽困难、味觉减退[5]为首发症状的病例等亦有报道。本组4例患者中，2例以复视为首发症状，2例以肢体麻木为首发症状；2例表现为经典MFS三联征，2例只有三联征中的一项或两项，且伴临床体征增多，预后延缓。对于疑似MFS的患者需行腰椎穿刺检查，当需要排除其它诊断而非确诊MFS时，此检查尤为重要。脑脊液蛋白-细胞分离为其特征性标志，在发病第1周80%的患者可见蛋白水平增高，以发病后2~3周明显[6]。本研究中4例患者均出现蛋白-细胞分离现象，但临床缺少该证据亦不能排除MFS的诊断。头部CT或MRI检查无责任病灶表现。肌电图检查可辅助MFS的临床诊断，常见肌电图呈神经源性损害，神经传导速度减低，F波潜伏期延长或消失。因此在临床诊断MFS时腰穿、头颅MRI或CT及电生理检查尤为重要。
目前关于MFS病因及发病机制尚不十分清楚，主要认为与感染后自身免疫反应有关。病前感染特别是空肠弯曲菌(CJ)感染后产生的抗体直接攻击突触前膜和突触间隙位点[7]，导致周围神经的完整性受损，引起神经传导等相关功能缺失。近年来研究认为抗GQ1b、抗GD1b、抗GT1a抗体等与MFS的发病相关。其中抗GQ1b为MFS相对特异性抗体，该抗体由Chiba首先在6位MFS患者的血清中证实[8]，多沉积在动眼神经、滑车神经、外展神经的节旁区，且以动眼神经处含量最大，由于GQ1b与CJ的脂多糖的分子结构存在相似性，耐受GQ1b表型的CJ感染，通过分子模拟机制诱导机体产生大量抗GQ1b抗体导致突触前神经肌肉信号传导障碍，造成眼外肌麻痹及共济失调[9]。在后组颅神经及视神经中亦有抗GQ1b抗体表达，因此可出现延髓麻痹及视神经损害症状。抗GQ1b抗体滴度与MFS患者疾病的进展程度相关[10]，在临床症状出现后该抗体迅速升高，而当患者症状转阴后该抗体滴度回落，通常在发病1个月后血清中检测不到抗GQ1b抗体滴度[11]。因此，若临床需对该抗体滴度进行检测，应把握特定时间，以免影响阳性率的检出。目前抗GQ1b抗体检测已在国外应用于临床，国内亦有部分医院可以检测，而本组病例因条件所限未能进行抗GQ1b抗体检测。
本文4例MFS患者均根据2014年GBS分类专家组[1]提出的GBS和MFS分类和诊断标准诊断，该标准采取临床核心症状及支持特征的表述，对于MFS，其核心临床特征为：腱反射减弱或丧失、共济失调、眼外肌麻痹；支持症状为：检测到抗GQ1b抗体。而对临床无典型三联征表现的患者，如起病前有相关诱因，腰穿脑脊液检查出现蛋白-细胞分离现象及血清检测到抗GQ1b抗体等相关特征支持，亦可进行诊断。并且对不完全型MFS根据其临床表现及受累部位分为：急性眼外肌麻痹、急性共济失调性神经病(ANN)、急性眼睑下垂(AP)、急性瞳孔散大(AM)等；对于伴肢体无力患者，则提示MFS与GBS重叠。按照以上定义，本组4例患者中2例为典型MFS，2例为MFS/GBS重叠型。
临床对疑似MFS患者极易误诊，需与其他引起眼外肌麻痹、共济失调及腱反射消失相区别。强直性肌营养不良、甲状腺眼病及重症肌无力等的眼肌麻痹是渐进性发展的，而MFS的眼肌麻痹发病迅速。超过半数的重症肌无力患者伴上睑下垂和/或复视，且症状可在同一天内出现恶化或改善，而MFS在其临床症状恢复前会逐步恶化直到最低点。另一方面，MFS和小脑病变的临床表现较为相似，但MFS患者缺乏偏侧共济失调将有助于两者区分，且头颅CT及MRI可辅助此类疾病的鉴别诊断。
免疫球蛋白(IVIg)为MFS治疗的主要手段，有学者研究表明[12]，免疫球蛋白除急性中和抗GQ1b抗体/GT1a位移外，还可能对降低血清自身抗体水平有额外长期的影响。Mori等[13]认为免疫球蛋白可加速MFS眼肌麻痹及共济失调症状的改善，但不影响患者远期预后，可能与其自限性有关。另外，口服或者静脉滴注激素是否对MFS治疗有效尚待证实，临床上当患者经济不允许的情况下可考虑激素治疗。现在有研究证实[14]C5补体可与抗GQ1b抗体直接结合介导神经损伤，而C5补体抑制剂能阻断膜攻击复合物和随后的下游损伤形成，目前在日本临床上已被使用20多年的补体抑制剂(蔡莫司他)尚未发现严重不良反应事件，可能将是MFS治疗学中的一种新思路[15]。本组4例患者均采用丙种球蛋白治疗，其中2例予丙种球蛋白联合激素治疗，所有患者经治疗后临床症状均好转，但出院时仍有腱反射减弱或消失，出院6个月后随访，3例痊愈，1例伴轻微复视及肢体麻木症状。
综上，MFS临床表现复杂多样，容易误诊漏诊，对缺少典型三联征表现的可疑MFS患者，应全面细致询问病史、查体及完善相关辅助检查，抗GQ1b抗体检测、早期电生理及起病2周后脑脊液检查对诊断有支持作用，免疫球蛋白为主要治疗手段，早期使用有助于疾病缓解及并发症预防，当经济不允许的情况下可考虑激素治疗。
参考文献（略）