视神经脊髓炎样起病的成人甲基丙二酸血症一例
患者男性，26岁，因智力减退、小便失禁3个月、视力下降1个月，伴双下肢麻木、无力20d，于2014年12月8日入院。
患者3个月前夜间突发反应迟钝、问话不答，伴小便失禁、头晕、恶心。当地医院头部MRI检查显示脑萎缩；脑电图呈轻度异常，诊断为“抑郁症”、“病毒性脑炎”，予抗抑郁药(具体方案不详)和地塞米松20mg/d静脉滴注，治疗1周，症状仍逐渐加重。
1个月前出现视力下降、不能辨字伴反复呕吐。20d前出现双下肢麻木、无力，排尿困难、尿频、尿急，但智能较前明显好转。遂至我院就诊，门诊以“视神经脊髓炎”收入院。
患者自发病以来，精神差、食欲下降、睡眠尚可、大便正常、体重无明显变化。既往史、个人史及家族史无特殊。
体格检查：患者体温36.3℃，心率92次/min，呼吸18次/min，血压113/71mmHg。神志清楚，语言流利，对答切题，时间和地点定向力稍差，视力可数指但不能辨字，双侧瞳孔等大、等圆，直径约4mm，对光反射灵敏，视野粗测无缺损；右耳听力差，气导信号大于骨导；双上肢肌力5级，双下肢近端2级、远端0级，肌张力均正常；双上肢腱反射引出、双下肢消失，左侧掌颌反射阳性，双侧Babinski征阳性。双侧踝关节轻度凹陷性水肿。T10水平以下深浅感觉和皮质觉均减退。跟-膝-胫试验、Romberg征、步态姿势检查不配合。
诊断与治疗：经过实验室检查血尿便常规均未见明显异常，血清乳酸脱氢酶(LDH)43U/L(0~250U/L)，γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平130U/L(10~60U/L)，血糖7.90mmol/L(3.90~6.10mmol/L)，超敏C-反应蛋白(hs-CRP)3.68mg/L(0~3mg/L)，红细胞沉降率(ESR)25mm/h(0~15mm/h)，丙氨酸转氨酶(ALT)56U/L(9~50U/L)，肌酐(Cr)44μmol/L(59~104μmol/L)，肌酸激酶(CK)为312U/L(24~195U/L)。血浆乳酸为3.68mmol/L(0.40~2.00mmol/L)，血浆氨为47.60μmol/L(11~32μmol/L)，维生素B12为341pg/ml(180~914pg/ml)，叶酸为25.20ng/ml(>4ng/ml)，血清同型半胱氨酸(Hcy)228μmol/L(<15μmol/L)。免疫学指标血清免疫固定电泳(IFE)、可提取性核抗原(ENA)、抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、自身免疫性抗体均呈阴性。血清水通道蛋白4(AQP4)、视神经脊髓炎特异性自身抗体NMO-IgG、抗神经节苷脂抗体GM1、电压门控性钾离子通道(VGKC)抗体和寡克隆区带(OB)均呈阴性。
脑脊液检查AQP4、NMO-IgG、GM1和VGKC抗体均呈阴性，寡克隆区带阳性；细胞总数3×106/L，蛋白定量0.48g/L(0.15~0.45g/L)、葡萄糖水平2.90mmol/L(2.80~4.50mmol/L)、氯化物水平122mmol/L(120~132mmol/L)；细胞学无明显异常；髓鞘碱性蛋白(MBP)0.72nmol/L(<0.55nmol/L)；细菌和真菌涂片、抗酸染色阴性。
尿液有机酸检查：甲基丙二酸0.40μmol/L(基准值0.001μmol/L)、甲基柠檬酸0.23μmol/L(基准值0.028μmol/L)、丙酮酸为0.15μmol/L(基准值0.001μmol/L)；血液有机酸检查同型半胱氨酸为30.79μmol/L[5~20μmol/L]、丙酰肉碱9.61μmol/L(0~3.58μmol/L)。
头部MRI显示：脑萎缩(图1)。
颈胸椎MRI显示：C3~7和T1~12水平髓内异常信号(图2)。
脑电图：呈中度异常。
肌电图：呈四肢周围神经源性损害。
脑干听觉诱发电位(BAEP)显示：双侧中枢性损害。视觉诱发电位(VEP)呈双侧视觉通路损害。双下肢交感皮肤反应(SSR)异常。
B超显示膀胱残留尿量增多。眼科检查双眼神经纤维层发薄，双眼未见明显色素改变。口腔科会诊不能诊断为干燥综合征(SS)。
2014年12月16日予叶酸5mg(3次/d×13d)口服、甲钴胺1mg(1次/d×4d)或0.50mg(1次/d×8d)肌肉注射、腺苷钴胺0.50mg(1次/d×8d)肌肉注射、左卡尼汀1g(3次/d×8d)口服，双下肢症状逐渐好转，住院16d，出院时视力无明显恢复，右下肢肌力4级、左下肢4-级，目前仍在恢复中，右侧感觉平面在T12~L1水平、左侧降至L3水平，双下肢无水肿。
复查头部和颈胸椎MRI显示脑萎缩；C3~7水平髓内异常信号范围较前扩大(图3a)，增强扫描略见斑片状强化；T1~12水平髓内异常信号范围基本同前(图3b)。血清同型半胱氨酸74.40μmol/L。
1个月后随访，患者可独立行走，无大小便障碍。
基因检测显示：MMAB；NM_052845；c.542C>T；p.Ala181Val；CDS7；Het；错义突变，未发现该位点致病性的相关文献报道，临床意义未明。
图1：入院时头部横断面T1WI显示双侧侧裂和额颞岛叶脑沟增宽(箭头所示)
图2：入院时脊椎MRI检查所见2a矢状位T2WI显示C3~7水平髓内异常高信号(箭头所示)2b矢状位T2WI显示T1~12
图3：复查脊椎MRI所见3a矢状位T2WI显示C3~7水平髓内异常高信号范围较前增大(箭头所示)3b矢状位T2WI显示T1~12水平髓内异常高信号(箭头所示)
甲基丙二酸血症(MMA)伴高同型半胱氨酸血症多见于胎儿或婴儿，多系统受累，病情较重；成人发病者罕见，症状多变，易误诊。该例患者甲基丙二酸血症诊断明确，为先天性有机酸代谢异常中最常见类型，是多种原因致体内甲基丙二酸蓄积的总称。
根据患者对维生素B12的治疗反应，临床可以分为维生素B12反应型和不反应型。反应型多为辅酶合成缺陷，包括CblA型、CblC型、CblD型、CblF型和约半数CblB型；不反应型多为mut基因缺陷。除上述遗传缺陷外，转钴胺素Ⅱ缺陷、慢性胃肠疾病与肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗均可导致维生素B12缺乏，引起甲基丙二酸血症。
该例患者为晚发型甲基丙二酸血症，成年起病，亚急性病程，突出表现为视神经和脊髓受累，出现短暂性认知功能障碍和精神异常；血清和脑脊液AQP4阴性，脑脊液常规、生化、细胞学及感染和免疫学指标均无特殊。
有机酸筛查甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平明显升高。二者升高可累及大脑皮质、脊髓、视神经和周围神经。病程初期表现为头晕、智力下降，伴小便失禁，头部MRI显示脑萎缩，可能是甲基丙二酸血症和高同型半胱氨酸血症的神经系统毒性所致，同时甲硫氨酸缺乏可能导致核酸合成障碍；小便失禁考虑脊髓受累可能。病程中出现行走困难和视物模糊逐渐加重，病变部位累及视神经和脊髓，类似视神经脊髓炎发病。
(1)首先考虑视神经脊髓炎，不支持点为认知功能障碍和精神异常较少见于视神经脊髓炎病程中，血清和脑脊液AQP4均呈阴性，而且轻度脑萎缩也无法用该病解释。
(2)急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，多呈急性起病，常发生于感染、出疹、疫苗接种后，临床可表现为大脑弥漫性损害症状如意识障碍、精神异常、癫发作等，也有局灶性损害表现，以偏瘫、偏盲、视力障碍和共济失调多见，少数累及脑膜，有脑膜刺激征、呕吐等症状；累及锥体外系、脊髓等亦可出现相应症状，但该例患者病程演变不符，影像学检查未见颅内病灶。
(3)既往诊断为“病毒性脑炎”和“抑郁症”，激素冲击治疗无效，病情加重至视力仅可数指和下肢麻木、无力。
(4)自身免疫性疾病，如白塞病(BD)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征等均可累及视神经和脊髓，但该例患者缺乏自身免疫性疾病的其他表现，免疫学指标均呈阴性，亦为不支持点。
基于上述诸多不支持点，需考虑临床少见疾病，尤其该例患者为青年，病程中智能改变呈波动性，血清同型半胱氨酸水平明显升高，此时诊断方向宜调整为遗传代谢性疾病。有机酸筛查提示甲基丙二酸和同型半胱氨水平明显升高，理论上可导致视神经和脊髓长节段受累；也可解释下肢腱反射消失和肌电图提示的周围神经受累，二者均升高多为共同代谢通路受损所致，国人多为MMACHC基因导致CblC缺乏，进而影响甲钴胺和腺苷钴胺形成，而二者为甲基丙二酸和同型半胱氨酸代谢反应的辅酶。该例患者基因检测未发现已知或疑似致病性突变，但不能排除钴胺素代谢共同通路受损所致的可能性；疾病分型诊断依靠基因检测，现考虑该例患者分型未明。
因此，如果青年或成年人出现无法解释的神经系统症状，特别是认知功能障碍、精神异常和周围神经症状，治疗无效甚至加重时，应将甲基丙二酸血症列为鉴别诊断。筛查尿液甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸水平，是鉴别甲基丙二酸血症的重要步骤。明确诊断和分型应依靠基因检测。但在实际工作中，实验室指标即可诊断甲基丙二酸血症，推荐羟钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺、甜菜碱和叶酸联合治疗，可加用左旋肉碱。上述治疗措施均对晚发型和维生素B12反应型甲基丙二酸血症患者有一定程度缓解，但总体预后不佳。