流感疫苗盘点，最终将迈向通用疫苗

接种疫苗是控制流感流行和维护公众健康的一种有效且经济的方法。季节性流感疫苗自20世纪40年代问世以来，挽救了无数人的生命，限制了大流行的传播。尽管如此，流感病毒仍然通过基因突变、逃避天然免疫而继续进化，疫苗必须每年更新。目前已上市疫苗的保护效力每年都有所不同，这取决于流行病毒和疫苗株之间的抗原匹配。宿主的免疫状态也会影响疫苗的效力。例如，年轻人和老年人更容易出现流感并发症。

在过去的100年里，新型流感病毒曾几次导致大流行，而旧的大流行病毒也可能在将来卷土重来，这凸显了持久和广泛保护性流感疫苗的必要性。欣慰的是，免疫学和病毒学的进展，加上结构生物学和生物信息学提供的信息，正在促进新疫苗的开发。

目前已获许可的流感疫苗一般是灭活或减毒活疫苗。大多数灭活疫苗由病毒裂解或流感亚单位抗原组成。病毒裂解疫苗是通过用化学物质或洗涤剂破坏病毒颗粒而生产的，由于制造方便，因此得到广泛应用。亚单位疫苗含有病毒血凝素（haemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）蛋白质，这些蛋白质在化学或洗涤剂裂解后得到部分纯化。流感减毒活疫苗是由适应寒冷的病毒制成的，在体温下不能很好地复制，它是鼻内应用的。这种类型的疫苗可诱导强烈的局部黏膜免疫，但仅推荐2岁至49岁的非怀孕个体。

三价疫苗含有来自两种甲型流感病毒株和一种乙型流感病毒株的病毒成分，而四价疫苗则额外添加了另一种乙型流感病毒。病毒培养一般在鸡胚中进行，因此生产很大程度上依赖于稳定的鸡蛋供应。对病毒蛋白的任何修饰都不能损害流感病毒的复制，这限制了可以被纳入疫苗的修饰蛋白的种类。利用细胞培养病毒的新技术已经开发出来，但所选疫苗株仍需适应细胞生长，而且制造成本仍然很高。最近，一种由昆虫细胞生产的重组HA亚单位疫苗在健康成年人身上显示出有效性，并在老年人中提高了保护效果。

疫苗设计的创新方法已经在探索中，以开发“通用”流感疫苗。其目的是诱导对不同流感病毒的交叉免疫，并延长免疫反应的持续时间。

通用流感疫苗的临床开发面临着其他病原体计划所不常见的挑战。比如打破现有的研发、生产、配置和制造等监管流程。目前的疫苗已经使用了70多年，被认为不足以应对季节性流感病毒株的抗原变异或大流行病毒株的威胁。疫苗每年都要重新配制和制造，这个过程涉及数百万个胚胎卵、基因重组、疫苗病毒的扩增和全球范围内的分发。许多组织投入大量资源用于疫苗效力、安全性和临床使用的监测、评估和建议。尽管这个繁琐而复杂的系统已经根深蒂固，但它只为世界70亿居民生产几亿支疫苗，在疫苗所针对的病毒与流通毒株完全匹配的年份，疫苗效力至多为60%。然而，该系统需要改进，需要开发新的疫苗、改进疫苗技术。

最近许多流感疫苗已获得加速批准，然而，加速审批会伴随着大量上市后的突发事件。建立上市后的风险识别和分析系统也是至关重要的。

目前季节性流感疫苗的生产体系在过去40年中相对没有什么变化。结构生物学、流感病毒学和免疫领域的进展为改进季节性和通用型流感疫苗奠定了基础。流感疫苗领域接受这些新技术并迈出了开发下一代疫苗的第一步。流感疫苗领域的持久进展现在是可以实现的，但这些进展取决于从资助机构到基础科学家、流行病学家、监管者、制造商和公众等多个学科的利益相关者的专业知识、交流与合作。