陈根：免疫逃离，为何会发生？

文|陈根

人类与癌症的斗争史非常漫长，但时至今日，癌症依然是一类让人们感到畏惧的疾病。传统的癌症治疗主要是手术、放疗和化疗，但随着医学科学的进步，免疫治疗、靶向治疗、介入、射频等治疗方式不断涌现，为癌症患者提供了新的治疗途径。其中，肿瘤的免疫治疗作为一种创新治疗方式已成为肿瘤治疗研究领域的一大热点。

正是因为免疫系统24小时昼夜不停地工作，人们的健康才能被有效保护。当有外物（细菌、病毒、真菌、寄生虫）入侵时，免疫系统立即可以调配不同功能的免疫细胞，来对付入侵外物。

正常情况下，人体内的免疫T细胞是可以监测并清除肿瘤细胞的。然而，肿瘤细胞却可以通过伪装自己而逃避免疫系统的监测。科学发现，在很多种类的癌细胞表面，都会有一类蛋白叫做PD-L1，当肿瘤细胞表面的PD-L1与免疫T细胞表面的PD-1结合后，T细胞将减少增殖或失去活性，从而失去了识别和打击肿瘤细胞的能力，肿瘤细胞得以躲过免疫系统的攻击。

而像PD-L1这种可以抑制免疫细胞功能的关键靶点则被称之为免疫检查点，通过抑制这些靶点，从而重新启动激活免疫功能的药物就是被熟知的免疫检查点抑制剂了。

目前所发现的常见的免疫检查点有PD-1、PD-L1和CTLA-4。PD-1是一种主要表达于活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、自然杀伤细胞单核细胞和树突状细胞等免疫细胞中的跨膜蛋白，主要功能是促进T细胞的成熟。正常情况下，PD-1通过调节外周组织中T细胞的分化方向进而调控机体对外来或自身抗原的免疫应答反应，防止免疫过激的发生。

CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，CTLA-4与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。1996年，JamesP.Allison课题组证明使用CTLA-4抗体可以增强免疫功能，从而抑制肿瘤的发生发展。

与免疫检查点相对应的就是可以阻断其发挥免疫抑制作用，从而活化重启免疫系统的免疫检查点抑制剂，包括Nivolumab 、Pembrolizumab 和Ipilimumab等。

简单来说，免疫检查点抑制剂的作用，就是通过不同途径抑制它们的结合，而达到重新激活T细胞的功能，让它恢复正常的识别肿瘤的功能，来控制肿瘤的进展。因此，免疫检查点抑制剂扮演了一个刹车系统的角色，可以减缓这些细胞器的活动。