Cell子刊:癌症的真正致命弱点,核散斑与p53共同作用,增强基因的活性

p53基因是人类发现的首个最著名的抑癌基因,对应基因编码的p53蛋白主要功能是修复DNA,防止细胞癌变,当DNA损伤太大而无法修复时,p53蛋白则调控细胞程序性死亡。因此p53基因也被称为“基因组守护者”。

核散斑是突出的核小体,其中包含参与基因表达的蛋白质和RNA。尽管核散斑与基因激活之间的存在着联系,但调节基因与核散斑的关联的机制尚不清楚。

2021年4月5日,宾夕法尼亚大学的研究小组在 Cell 子刊" Molecular Cell "期刊上发表了一篇题为"p53 mediates target gene association with nuclear speckles for amplified RNA expression"的研究论文,这项研究表明,核散斑是基因表达的主要调节因子,在某些癌症中起作用,当核散斑与p53蛋白共同作用时,直接增强了某些基因的活性

已确定的核散斑的关键蛋白是最著名的主要肿瘤抑制蛋白p53,该研究使我们能更好的理解癌症,并可能更好的癌症治疗。

核散斑是哺乳动物细胞核内的微小结构,最早于1910年在显微镜下观察到,但在随后的111年里,科学家们对其功能发现甚少。

一个早期的理论认为核散斑本质上是储存库,因为它们确实包含重要的分子,需要将基因中的DNA复制成RNA转录物,然后将这些转录物加工成可以翻译成蛋白质的mRNA。

近年来,科学家们开始发现核散斑在基因转录中发挥更直接作用的证据。然而,由于核散斑研究的基本挑战,很难确定它们的精确功能以及它们是如何调节的。

在这项研究中,研究人员揭示了核散斑与p53共同作用,直接增强了某些基因的活性

长期以来,p53一直被认为是一种转录因子或控制一系列基因活性的主开关,研究人员表明,它通过核散斑对其靶基因的一个子集发挥这种作用。这种蛋白质起着介导的作用,把核散斑和含有这些目标基因的DNA结合在一起。当核散斑和基因接近时,基因的转录水平显著升高

研究人员进一步表明,通过核散斑增强活性的p53靶基因具有一系列与其他p53靶基因截然不同的功能。

Nutlin-3a处理后IMR90细胞中斑点相关转录位点百分比相对于对照组的变化图

研究人员表示,与其他p53靶基因相比,核散斑相关的p53靶基因更可能参与肿瘤抑制功能,如阻止细胞生长和触发细胞自杀。

这些发现不仅证实了核散斑是基因活性的增强剂,而且还表明它们参与了一种关键的肿瘤抑制蛋白的功能,这种蛋白在大约一半的癌症中被破坏。

在某些癌症中,p53的突变方式不仅使其失去抑癌功能,而且能积极地促进癌细胞的生长。研究人员现在正致力于确定核斑点是否与介导突变型p53的致癌作用有关。

作者表示,如果事实证明是这样,那么原则上我们可以开发出干预p53和核散斑之间这种联系的治疗方法,这种联系或许能成为癌症的真正致命弱点

论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.03.006

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