IgA 肾病与记忆B细胞

IgAN是当今世界上常见的原发性肾小球疾病。是导致终末期肾功能衰竭的一个主要原因。原发性IgAN在我国约占原发性肾小球疾病的35%~55%。IgA肾病多呈慢性进行性发展，每10年有5%~25%的患者进入终末期肾病。患者常常表现为无症状的顽固的蛋白尿，而蛋白尿是加重该病及走向终末期的主要危险因素，因此降低蛋白尿往往是临床治疗的重点。常用RAS阻断剂治疗蛋白尿，对于尿蛋白超过1g/d者，则使用糖皮质激素。除了激素的使用患者群、安全性之外，上述的治疗方案效果往往不近人意，尤其患者在伴呼吸道感染等情况下，病情会突然加重，或者病情处于相对平稳期，但蛋白尿始终无法消退，并逐渐增加。在这种情况下，常常使得临床治疗变的无从下手，因此积极寻找重要的疾病相关因素，新的治疗依据，对于制定临床治疗方案就显得尤为重要。

1.记忆B细胞与IgAN关系的认识

在IgAN的发病机制中提到最多就是粘膜免疫。环境中抗原(细菌或食物等) 反复不定期的刺激扁桃体等黏膜免疫组织，产生低糖基化IgA1明显增多，导致免疫复合物沉积在肾小球系膜区，导致系膜细胞增生，引起炎症反应。系膜细胞分泌的促炎性细胞因子不仅刺激自身的系膜细胞，也刺激相邻的足细胞，改变了足细胞的密度及足突的宽度。肾小球局部的炎症反应，使局部的血流动力学发生改变，并最终导致肾小球硬化肾间质纤维化和肾脏功能受损。黏膜免疫可能是IgAN蛋白尿发作和走向终末期的主要原因。

在上述的粘膜免疫中，最近国内外研究表明在IgAN的黏膜免疫中，记忆B细胞(CD19 CD27 )仅需低浓度抗原刺激并无需T细胞辅助就能产生大量抗体，与低糖基化IgA1的产生密切相关。有研究证实IgAN 患者腭扁桃CD19 CD27 细胞表达增加，且与病人尿检异常加重(蛋白尿) 呈正相关。

目前认为: IgAN患者扁桃体感染/其他抗原刺激，淋巴细胞对既往感染病原体/其他抗原已形成记忆。记忆B细胞经淋巴细胞循环，部分定居在扁桃体和骨髓。记忆B细胞在相同抗原再次或多次刺激下活化，使扁桃体和骨髓分泌过多IgA1/低糖基化IgA1并沉积在肾小球，导致肾脏损伤。目前有提出了IgAN肾脏“扳机式”损伤的假设。该假说认为启动点( 感染等抗原的刺激)在黏膜免疫，低糖基化的免疫复合物是子弹，靶点在肾脏。可以说IgAN是黏膜免疫防御异常的“无辜受害者”。在这过程中，记忆B细胞参与了IgA1产生，黏膜（包括扁桃体）是其迁徙的重要通路。来源于骨髓的成熟初始B细胞经抗原刺激而活化,在脾脏和淋巴结等次级淋巴器官滤泡区域进行局部克隆扩增,形成生化中心。在生化中心,初始B细胞经抗原刺激而活化后,经体细胞突变和原型转换、发育、分化成为记忆B细胞。记忆B细胞受抗原刺激后被活化，离开生化中心，在淋巴细胞归巢及相关趋化因子的作用下,大部分分布在扁桃体及外周血中。再次免疫应答时，记忆B细胞分化为浆细胞，产生大量抗体,成为血清抗体的主要来源。因此临床常见上呼吸道感染后患者突然发病或者病情加重。有研究表明，扁桃体切除后患者的蛋白尿可得到一定缓解。这就提示记忆B细胞-扁桃体-IgA肾病的关系密切，将相关因素进行分析，为下一步临床新的治疗思路和方案奠定基础。

2.祖国医学对IgA肾病的认识：

中医学中并无IgAN之病名，根据其临床表现将其归于中医 “水肿”“尿浊”“虚劳”等范畴。虽然2007 年中华中医药学会肾病分会将该病分为五型，如肺胃风热、迫血下行等，但是目前诸多医家对该病的认识不同，导致诊疗方法也不尽相同，疗效不一，在该病的中医邻域还存在未知，因此我们需要进一步的探索，以期在该病的诊断、分型、治疗等方面提供科学的思路和依据。

祖国医学其实很早就认识到IgAN与粘膜免疫的关系了。例如《诸病源候论》有云: “风邪入于少阴，则尿血。”是指感受风热之邪，邪气上犯咽喉后，风热入里或直入少阴，结于下焦，灼伤血络，故见尿血。从经络循行方面来看，喉为肺之系，属肾所主。《灵枢 经脉》云:“足少阴肾之脉， 循喉咙，夹舌本。”故咽喉受邪，可循经下传于肾，使肾脏受邪；而肾脏受邪，也可以循经上扰于咽喉，使咽喉发生病变。肺肾之间为母子关系，故母病及子，子病犯母。可见祖国医学的从咽论治IgAN与上述的粘膜免疫是有着密切的关系。

在中医证候方面，有伏邪理论认为肾炎多在感受外邪后因正虚邪犯而发病。正虚是指肾中卫气不生，元气不发，肾中膜原卫气不得循行为邪气潜伏之地、发病之源。外邪是以风寒、风热为主,其犯人体的途径有二:一是邪毒从皮毛玄府而人，因肺与皮毛相合，又因少阴肾脉注人肺中，循咽喉，由气血之道侵犯于肾，潜伏膜原，久蕴邪毒而发病。二是邪毒从呼吸道而人，结于咽喉，因咽喉卫气不足，无力束邪，邪结喉核，营气不从，陷于肉里。邪血脉下犯肾之膜原而为病。肾之气化代谢失常，封藏失职，肾关不固，精微外泄,出现蛋白尿。结合记忆B细胞，对于该病伏邪的认识，可能与记忆B细胞不谋而合。记忆B细胞在咽部定居，因再次因答快速产生大量抗体；而伏邪理论则认为咽部卫气不利，由于正虚感邪而发病，可以认为记忆B细胞就是伏邪产生的原因。