2019ASCO | EGFR/ALK/KRAS新药物不容错过！
ASCO是美国临床肿瘤学会的简称，ASCO每年的大会都发布大量最新的重磅研究成果，吸引全世界的肿瘤学家、医生、制药企业、医疗卫生官员，还有大量患者支持组织参与，可以说如果关心肿瘤的研究和治疗，那必定要关注ASCO大会。
今年ASCO大会将在5月31日-6月4日在芝加哥举行，Haalthy肺腾助手会像往年一样为广大患友在大会现场做第一时间报道。下面肺腾助手先为广大患友送上ASCO大会有关肺癌常见驱动基因EGFR、ALK、KRAS新药的重要研究摘要。
新型第三代EGFR靶向药
目前第三代EGFR靶向药是奥希替尼一家独领风骚，但是依然有不少制药企业在开发第三代EGFR靶向药，为广大患友带来更多选择。今年ASCO大会报道了三个新型第三代EGFR靶向药研究。
BPI-7711治疗T790M突变复发/转移非小细胞肺癌的I期研究
BPI-7711是我国自主研发的第三代EGFR靶向药。该研究纳入了既往EGFR靶向治疗耐药后出现T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，进入“3+3”剂量爬坡（30/60/120/180/240mg）或扩展队列。一共纳入了82例患者。
研究结果显示在可评估疗效的55例患者中，客观缓解率为54.5%（30例），即54.5%接受治疗的患者肿瘤缩小至少30%。其中1.8%的患者完全缓解，52.7%的患者部分缓解。疾病控制率达到了96.4%，即接受治疗后客观缓解和疾病稳定的患者达到96.4%。
对于服用剂量为120/180mg的患者，疗效更好，客观缓解率达到64.1%，疾病控制率为96.4%。
安全性方面，常见不良反应包括白细胞减少（21.3%）、中性粒细胞减少（17.3%）、上呼吸道感染（17.3%）、呕吐（12%）及腹泻（10.7%）。3-4级严重不良反应发生率为8%，其中与治疗相关的只有4%。
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Abivertinib (AC0010)治疗T790M阳性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性
Abivertinib (AC0010) 是一种新型第三代EGFR 靶向药。共有227例T790M阳性非小细胞肺癌患者接受了Abivertinib治疗, 治疗中位数为21周。96.9% 的患者(n = 220 人) 发生了与治疗相关的不良反应, 其中大多数为轻微的1级或2级。
在209名可评估疗效的患者中, 91. 0% (n = 188) 患者的肿瘤缩小, 客观缓解率为50.2%(n = 105)；疾病控制率为88%。中位无进展生存时间为7.5个月。研究表明Abivertinib 在EGFR T790M阳性非小细胞肺癌患者中表现出可控副作用的临床疗效。因此, 可能是一个潜在的治疗方案。
Lazertinib治疗EGFR靶向药耐药的非小细胞肺癌患者的I/II期研究数据更新
Lazertinib(Yh 25448)是一种高选择性的、不可逆的第三代EGFR靶向药。研究纳入了EGFR靶向药耐药的晚期非小细胞肺癌患者，患者伴或不伴无症状脑转移。治疗方案为：Lazertinib每日口服一次，剂量在20至320毫克之间。
共纳入127例患者，剂量递增组包括38例患者，在7个剂量水平下，分别为20至320毫克的剂量。89例剂量扩展组的患者5个剂量水平为40~240 mg，未观察到剂量限制毒性，治疗时间中位数为9.7个月。
所有患者的客观缓解率为60%，T790M阳性患者为64%，T790M阴性患者为37%。脑转移患者(n=14)客观缓解率为50%。所有患者的中位无进展生存期为8.1个月，T790M阳性患者为9.5个月，T790M阴性患者为5.4个月。
亚组分析显示，在T790M阳性且剂量≥120 mg (n = 62)的患者中，客观缓解率为65%，中位无进展生存期为12.2个月。常见治疗相关不良反应包括骚痒（27%）、皮疹（24%）、便秘（20%）、食欲减退（19%）和腹泻（14%）。研究表明，Lazzetinib在EGFR T790M阳性NSCLC患者中安全、耐受性良好，并且表现出良好的全身及抗颅内肿瘤活性。
EGFR 20外显子插入突变
TAK-788治疗EGFR 20外显子插入突变晚期非小细胞肺癌疗效
TAK-788是一种新型EGFR/HER2靶向药，ASCO大会将报道TAK-788治疗EGFR 20外显子插入突变晚期非小细胞肺癌的I/II期临床研究结果。
研究共纳入了101例经治的患者，其中76%的患者既往接受过至少两个治疗方案的治疗，脑转患者占了53%。
研究确定了TAK-788的II期临床试验推荐剂量为160mg，每天口服一次，研究评估了接受推荐剂量治疗的26例患者的疗效，结果客观缓解率为54%，疾病控制率为89%。23例患者出现了不同程度的肿瘤缩小，一半的患者肿瘤缩小至少32.6%。
不同程度的肿瘤缩小，一半的患者肿瘤缩小至少32.6%。
安全性方面，常见不良反应保留腹泻（85%）、皮疹（43%）、恶心（41%）、呕吐（30%）、食欲下降（28%）及口腔炎（22%）。3级及以上严重不良反应包括腹泻（26%）、低钾血症（7%）、口腔炎（7%）及恶心（7%）。因不良反应导致停药的患者比例为10.7%。
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ALK
布加替尼一线（初始）治疗亚裔ALK阳性晚期非小细胞肺癌同样有效
ALTA-1L布加替尼对比克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的大型III期临床试验，ASCO大会将报道ALTA-1L研究中亚裔患者和非亚裔患者的疗效。
研究纳入了108例亚裔及167例非亚裔患者。在亚裔患者中，独立评审委员会（BIRC）评价的中位无进展生存期为布加替尼组未达到vs 克唑替尼组11.2个月，未达到的意思是截至目前布加替尼组50%以上的患者疾病没有进展且仍然生存，疗效很好。非亚裔患者中，布加替尼组中位无进展生存期为未达到，克唑替尼组为9.4个月。
颅内病灶缓解率方面，亚裔患者的颅内病灶客观缓解率为布加替尼组60% vs克唑替尼组35%，非亚裔患者为布加替尼组74% vs克唑替尼组7%。
不良反应方面，亚裔及非亚裔患者相似。
总的来说不管亚裔还是非亚裔患者，布加替尼一线治疗的疗效都显著优于克唑替尼。
布加替尼用于多药耐药的ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗的真实世界研究
回顾性研究纳入104例ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，这些患者既往至少经过2种ALK靶向药治疗后耐药进展，主要为克唑替尼，其次为塞瑞替尼。患者既往治疗中位线数为3线，40.9%患者的身体情况较差（体能ECOG评分≥2），51.9%患者有3个及以上转移病灶，74.5%的患者有中枢神经系统（CNS）转移，有8.8%患者出现脑膜转移。
研究结果显示布加替尼的中位治疗持续时间为6.7个月，中位无进展生存期为6.6个月。在91例可评估疗效的患者中，客观缓解率达到50%（包括4.3%的完全缓解CR），疾病控制率为78.2%。
自布加替尼治疗开始计算，中位总生存期为17.2个月。而患者从确诊肺癌开始的中位总生存期达到了75.3个月。
布加替尼治疗多种ALK靶向药耐药，广泛转移而且身体状态较差的患者依然有高达50%的客观缓解率。
克唑替尼序贯阿来替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的真实世界研究
先用克唑替尼再用阿来替尼相比直接一线阿来替尼的疗效有差别吗？这个问题很有现实意义，因为医保报销政策的原因我国ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者初始治疗多数是选择克唑替尼。
一项来自日本的真实世界回顾性研究回答了上述问题，该研究回顾了2012年5月至2016年12月期间接受克唑替尼或阿来替尼治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的临床数据。根据首次给药的ALK 靶向药, 将患者分为两组, 即克唑替尼组或阿来替尼组。
研究纳入了864例患者进行了分析，在克唑替尼组, 282例患者在克唑替尼耐药后接受了阿来替尼治疗（序贯治疗）。结果发现，虽然克唑替尼序贯阿来替尼组的至治疗失败时间长于阿来替尼组（34.4个月 VS 27.2个月），但克唑替尼序贯阿来替尼治疗组与阿来替尼组中位总生存期无显著差异。
然而在总体人群中克唑替尼组的中位总生存期短于阿来替尼组（53.6个月vs 未达到），这提示以克唑替尼为初始治疗的患者延长生存期的关键是：耐药后能不能接上阿来替尼治疗。
KRAS
多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌
KRAS突变是非小细胞肺癌常见突变，但一直缺乏针对性的靶向药药物。先前的研究显示MEK抑制剂如曲美替尼不论单药还是联合化疗治疗KRAS突变非小细胞肺癌的疗效都不显著。临床前研究提示MEK抑制剂的疗效可能与特定的KRAS突变以及TP53、LKB1突变相关。
今年ASCO大会将报道一个多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌的II期临床研究，探索不同KRAS突变与疗效的关系。研究纳入了54例可评估的患者，70%的患者接受过两个治疗方案，57%的患者接受过免疫治疗。入组患者接受多西他赛75 mg/m^2，每三周一次静脉滴注；曲美替尼每天2mg，口服一次。
研究结果显示KRAS G12C突变患者的中位无进展生存期和总生存期相对较差，但未达统计学差异。
最常见的不良反应为疲劳（78％），腹泻（68％），恶心（57％）和呕吐（28％）。一例患者死于治疗相关的呼吸衰竭。
KRAS非G12C突变患者接受多西他赛联合曲美替尼治疗的疗效可能较好，TP53、LKB1突变状态对疗效的影响正在分析。
AMG 510治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌
大约13%的非小细胞腺癌携带KRAS G12C突变，但缺乏针对性的靶向药。AMG 510是美国安进公司开发的小分子靶向药，可以特异性且不可逆地抑制KRAS G12C突变。目前正在进行I期临床研究，初步评估AMG 510的安全性和疗效。
目前研究中包括6例KRAS G12C非小细胞肺癌患者，有2例达到客观缓解，即肿瘤至少缩小30%，2例患者疾病稳定，这些患者都仍在持续治疗。AMG510在目前试验剂量下有良好的耐受性，也显示出不错的疗效。
参考资料：http://abstracts.asco.org