臻知医学：聚焦实体瘤特异性T细胞疗法，构建中国通用型肿瘤新生抗原数据库
随着科技的不断进步，人们已经控制了很多曾经给人类带来巨大创伤的疾病。但时至今日，人们依然对癌症谈之色变。尽管随着新疗法、新技术的不断涌现，部分癌症患者生存期得以延长，但仍然有一些“高难度”癌种，让人类束手无策。
肝癌和胰腺癌分别是中国发病率排列第四和第十的癌症，死亡率在所有癌种中分别位列第二和第六，而在临床上现有疗法非常有限，这两种癌症还存在着非常巨大的未满足的需求空间。其中，胰腺癌更是被称为“癌中之王”，年新发癌症约10万人，绝大部分患者复发快、生存期短，五年生存期约仅有5%，而目前针对其的新药研究仍未有突破。
明知山有虎，偏向虎山行。北京臻知医学科技有限责任公司（后简称：臻知医学）以肝癌和胰腺癌等多种实体瘤细胞免疫治疗作为公司的主攻方向，该公司联合创始人张恒辉表示：“肝癌和胰腺癌这两种肿瘤在免疫学机制上存在着一定的共性，很可能在细胞免疫治疗上能够取得突破。”
臻知医学联合创始人 张恒辉
张恒辉早在2005年便开始在肿瘤治疗性疫苗领域的探索，积累了15年的肿瘤治疗型疫苗与细胞免疫治疗药物开发经验，领导了多项肿瘤免疫诊断产品的开发，从早期细胞免疫治疗靶点的发现、验证，到过继免疫细胞治疗药物开发与商业化，目前已经推进了多条候选药物与免疫诊断研发管线处于临床前或临床注册阶段。
张恒辉口中针对肝癌和胰腺癌共性的细胞疗法便是该公司开发的一种特异性抗原致敏免疫细胞疗法，公司基于免疫多组学技术，打造了细胞免疫治疗药物开发、免疫治疗疗效监测和伴随诊断技术开发三大业务板块，构建肿瘤治疗一体化平台。
正向激活免疫系统：构建肿瘤新生抗原数据库，多靶点特异性细胞治疗
肿瘤的发生，其一在于肿瘤细胞的免疫逃逸，其二在于免疫系统的正向攻击力不足。“以PD-1为代表的抗癌疗法是以解除肿瘤细胞的负向免疫抑制为机理，但只有负向免疫抑制解除是不够的，我们还需要正向的强大攻击力的免疫系统，所以需要派遣一支‘精英部队’进入肿瘤局部进行特异性杀伤。”张恒辉介绍道。
这种杀伤，就是基于对肿瘤新生抗原特异性识别展开的。臻知医学通过对肿瘤新生抗原（Neoantigen）/异常表达肿瘤相关抗原（aeTSA）产生所有生物学环节的多组学数据研究，构建完善的生物信息学分析矩阵，并分析超过千例的中国人群肝癌、胰腺癌的NeoAg/aeTSA数据特征，构造中国人群实体瘤多组学数据的通用型肿瘤新生抗原与相关抗原数据库，旨在筛选到高质量的NeoAg/aeTSA。
目前，臻知医学已经建立独有的肿瘤新生抗原+肿瘤相关抗原靶点发现平台，覆盖了中国乙肝相关肝癌的新抗原，包括因突变产生的新抗原以及免疫原性良好的肿瘤相关抗原，并从中筛选、鉴定出包含几十个中国⼈群高发肿瘤特异性抗原的通用型核心肽库，作为多靶点特异性T细胞疗法的开发基础，预计可覆盖超过25%的肝癌新发患者及超过50%的胰腺癌新发患者。
在治疗中，臻知医学首先对患者自身肿瘤组织进行免疫多组学数据评估及验证，随后选取核心肽库中的多条抗原肽致敏患者自体DC细胞，与T细胞共同培养并扩增靶向多个抗原肽的CTL（NeoAg/TSA CTL）药物。该药物与靶向单一抗原的细胞治疗产品相比，可更加有效地应对肿瘤逃逸的问题，同时可在病⼈的血液循环中长时间存在。
IPM001治疗流程图
目前，臻知医学已经与上海华山医院合作，开展IPM001肝癌新生抗原致敏自体免疫细胞治疗的有效性和安全性研究。目前已经完成5例患者入组。现有数据显示出良好的安全性，与确切的疗效。臻知医学将与上海华山医院研究团队继续合作，计划在今年内完成20例患者的入组与治疗随访，进一步验证IPM001的疗效，为正式IND申报进行准备。
攻克胰腺癌的思路：结合药物递送策略，针对KRAS高频突变进行靶向治疗
胰腺肿瘤是由多个相互协调的细胞和非细胞组成，形成了极度耐药、免疫抑制的肿瘤微环境。常见的针对癌症某已知单一靶点的药物往往难以应对这样协同作战的敌人。张恒辉介绍道：“中国80%以上的胰腺癌有致癌基因KRAS的突变，臻知医学针对胰腺癌的核心思路是通过药物分子设计，并结合药物递送策略，同时针对胰腺癌多个不同生物学靶点，以期大大提升治疗效果。”
药物递送策略由臻知医学首席科学家张俊东博士提出，以独特的靶向KRAS药物递送技术，将一些本身无法成药的活性分子递送到胰腺肿瘤，增强抗原递送的同时极大降低系统毒性。
目前，该公司针对胰腺癌的项目IPM002还处于临床前的早期研究阶段，预计在2021年将该项目推入临床试验阶段，眼前将重点推进IPM001进行IND申报。据悉，臻知医学已经在北京大学人民医院、上海华山医院等头部医院有开展临床试验上的合作。
除了在抗癌药物研发上数据扎实、进度超前，臻知医学还在诊断试剂方面亦有相应布局，公司开发的细胞因子释放综合征监测试剂盒、肝癌复发风险MPML免疫评分等产品都已进入临床验证阶段，能够取得如此快速的成就，张恒辉坦言这离不开背后强大战略股东的支持。
臻知医学背后由臻和科技、君实生物以及正心谷创新资本（Loyal Valley Capital）联合战略加持，三家战略股东在肿瘤精准诊断及免疫疗法领域建树颇丰，对臻知医学的发展起到了重要的推动作用。
据悉，臻知医学已经启动了pre-A轮融资，计划募集资金数千万人民币，主要用于推进IPM001进入注册临床研究，以及公司中试基地建设。
文 | 王婵
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