罕见病究竟如何治愈？Orchard Therapeutics新疗法让“泡泡男孩”悲剧不再发生 / 开普饭

电影《Bubble boy》（泡泡男孩）讲述了自小被告知患有免疫缺陷病的男孩Jimmy，一直都生活在特质灭菌的“泡泡屋”里，他为了拥抱心爱的女孩Croy，在Croy婚礼上勇敢地撒开了“泡泡”，却惊喜地发现自己并没有患病，最终与Croy幸福生活在一起的故事。

电影展示出的是艺术，而现实透露的却是残酷。Jimmy的原型是一名名叫David Vetter的美国男孩，他是一名真正的“泡泡男孩”，在“泡泡房”里活了12年，于1984年死于骨髓移植并发症。

David Vetter从小便患有重症联合免疫缺陷病（ADA - SCID），这是一种因患者带有一个错误基因ADA，导致构建白细胞的蛋白质缺失的疾病。这种病会让患者自身白细胞生产不足而不能抵御细菌感染，患者终生都要生活在无菌的“泡泡房”内。

说到这种免疫缺陷病，人们最常想到的就是艾滋病（获得性免疫缺陷综合征）等为人熟知的疾病。然而重症联合免疫缺陷病（ADA - SCID）在全球的患者人数不足1%。

也就是说这是一种罕见病，意味着研发此类疾病药物的生物公司，不仅销售市场局限，而且研发罕见药的参考先例稀缺。

改造自身干细胞？治愈罕见病迎来新疗法

David Vetter最终死于骨髓移植并发症（患者免疫系统对抗非自身干细胞形成感染）。那如果提供的干细胞就是患者自身的，是否就杜绝了骨髓移植并发症的出现？

根据这一思路，Orchard Therapeutics生物公司研发了一种全新的基因疗法，用来治疗此类罕见病。

Orchard Therapeutics是一家运用基因疗法治疗罕见病的生物技术公司，该公司成立于2015年9月，总部位于英国和美国。

Orchard Therapeutics的核心技术是自体干细胞半体内基因疗法（autologous ex vivo gene therapy），这种基因疗法主要分三步：

图片来自Orchard Therapeutics官网

首先，从病人体内（多是骨髓）提取造血干细胞。之后，再把取出来的干细胞进行体外基因改造：先找到导致罕见病发生的异常基因，再让慢病毒载体携带对应的正常基因去感染干细胞，使干细胞中的异常基因得到校正。最后，通过静脉注射等方式将改造后的干细胞移植回患者体内。

这种疗法的最大优势在于干细胞的供体和受体是同一人——提供的干细胞来自患者自身，不需要找第三方捐赠者。这样就避免了第三方供体引起患者产生免疫排斥，杜绝了并发症的发生。

研发基因疗法，罕见病药物提上日程

除重症联合免疫缺陷病( ADA - SCID )外，Orchard Therapeutics生物公司还对三类罕见病进行着药物研发。主要有：

①原发性免疫缺陷疾病，包括重症联合免疫缺陷病（ADA - SCID）、Wiskott - Aldrich综合征（WAS）和X连锁慢性肉芽肿病（X - CGD）；

②遗传性代谢疾病：包括异染性脑白质营养不良症（MLD）、粘多糖病IIIA型（MPS - IIIA ）和粘多糖病IIIB型（MPS - IIIB）；

③血液疾病，主要指β地中海贫血。

图片来自Orchard Therapeutics官网

其中治疗重症联合免疫缺陷病（ADA - SCID）的基因药物Strimvelis®在2016年已获得EMA批准。这是继Glybera基因疗法之后，第二个被欧盟批准上市的基因疗法。

据《BLOOD》数据显示，Strimvelis®药物上市后，接受Strimvelis®治疗的18名ADA-SCID患者至今全部健康存活。

除Strimvelis®基因药物外，Orchard Therapeutics还有三种药物已经完成了临床试验，等待审批登记。这三种药物分别是治疗异染性脑白质营养不良（MLD）的药物OTL - 200、治疗Wiskott - Aldrich综合征（WAS）的药物OTL - 103和治疗重症联合免疫缺陷病（ADA - SCID）的另一种药物OTL - 101。

而治疗X连锁慢性肉芽肿病（X - CGD）的药物OTL - 102和治疗β地中海贫血的药物OTL - 300也已处于临床试验末期。

实力团队+多方合作，奠定罕见病治疗全球领导者地位

Orchard Therapeutics生物公司的首席执行官Mark Rothera 毕业于剑桥大学，曾担任PTC Therapeutics公司首席商务官（Chief Commercial Officer），拥有28年制药经验。他一直从事治疗罕见病的工作，并且已经研发了7种罕见药。

公司领导层还有首席制造官（Chief Manufacturing Officer）Stewart Craig博士，他领导了神经干细胞、效应T细胞等细胞的开发和制造。首席科学官（Chief Scientific Officer）Bobby Gaspar，曾领导多次临床试验，成功对缺陷基因进行了纠正。

此外，公司还有SVP兼人力资源总监John Cerio，首席医疗官（Chief Medical Officer）Andrea Spezzi，首席监管官（Chief Regulatory Officer）Anne Dupraz-Poiseau，首席商务官（Chief Commercial Officer）Jason Meyenburg和首席财务官（Chief Financial Officer）兼首席商务官（Chief Business Officer）的Frank Thomas。

董事会组成：

科学顾问：

Orchard Therapeutics成立不到三年，已经先后和三家著名的生物公司Oxford BioMedic、法国Généthon公司和葛兰素史克（GSK）达成了共同开发罕见病新疗法的协议。

他们还和两家生物技术服务公司PCT Cell Therapy 和PharmaCell成为合作伙伴，PCT Cell Therapy和PharmaCell将为Orchard Therapeutics提供符合GMP的制造服务。

此外，Orchard Therapeutics生物公司也和两家领先的学术研究机构：加州大学洛杉矶分校（UCL）和曼彻斯特大学（Manchester university）形成战略联盟，共同研发特定罕见病的基因疗法。

2018年，倍受业界关注的是Orchard Therapeutics与葛兰素史克（GSK）的合作。

这次合作，Orchard Therapeutics获得了GSK关于罕见病的一系列项目，包括治疗重症联合免疫缺陷病（ADA - SCID）的Strimvelis®基因疗法，Wiskott - Aldrich综合征（WAS）、异染性脑白质营养不良症（MLD）的两个临床末期项目和一个针对β地中海贫血的临床项目。

同时，Orchard Therapeutics将承担GSK与 Ospedale San Raffaele 、MolMed和Fondazione电视节目有关罕见病合作产生的所有义务。

为顺利将GSK罕见病业务过渡给Orchard Therapeutics，同时避免中途“易主”对某些项目的影响，双方还达成了一个“过渡期”的约定。在此期间GSK将继续开展某些项目活动，直至2018年年底。

“此次与GSK的合作，扩大了Orchard在原发性免疫缺陷病和遗传性代谢紊乱的经营范围，并给我们带来更多的特许经营权。”Orchard Therapeutics首席执行官Mark Rothera表示。

葛兰素史克（GSK）在此次合作中，获得了Orchard Therapeutics 19.9%股份，并得到了Orchard Therapeutics生物公司的一个董事会席位。

GSK表示，今后将把研究重点转移到肿瘤治疗领域。

Orchard Therapeutics生物公司的自体干细胞半体内基因疗法离不开慢病毒载体——携带正常基因感染患者的干细胞。Orchard Therapeutics分别和Oxford BioMedica和Généthon都签订了有关慢病毒载体的协议。

Oxford BioMedica

Oxford BioMedica 是一家领先的细胞基因治疗公司，致力于研发治疗严重疾病的药物。该公司建立了一个领先的慢病毒载体递送平台。

2016年11月29日，Oxford BioMedica与Orchard Therapeutics生物公司合作，为Orchard Therapeutics生物公司生产GMP级临床慢病毒载体，并提供开发服务。此外，双方合作的所有项目，Orchard Therapeutics生物公司都享有专有知识产权。

此次合作，Oxford BioMedica 获得Orchard Therapeutics生物公司1.95 %的股权，且双方共同享有合作产品带来的利润。

Généthon

Généthon是法国一家研究肌营养不良的非营利研发组织，从事基因疗法的药物研发。在神经肌肉、血液、免疫系统、肝脏等领域都有项目正在进行。

Orchard Therapeutics生物公司此次和Généthon合作，获得了G1XCGD慢病毒载体的独家授权。并且还获得了Généthon公司在美国和欧洲进行G1XCGD慢病毒载体临床试验的数据，用这些数据可以检测G1XCGD慢病毒将CD34（高度糖基化的i型跨膜糖蛋白）自动转化后治愈X连锁慢性肉芽肿病（X - CGD）的效果。

该项目已经获得了欧洲FP7健康计划委员会的支持。

值得一提的是，这次合作还包含了G1XCGD慢病毒生产渠道，Généthon、 AFM-Telethon 和 the Sociétés de Projets Industriels （SPI）都将为Orchard Therapeutics生物公司批量生产G1XCGD。

Orchard Therapeutics生物公司在2016年5月完成A轮融资，融资金额2100万欧元；2017年12月完成B轮融资1.1亿美元，B轮融资由Baillie Gifford 和 ORI共同领投，淡马锡（Temasek）、Cowen医疗投资公司、longside Juda Capital、Pavilion Capita、 RTW投资公司、Agent Capital、4BIO投资公司、F-Prime投资公司和加州大学洛杉矶分校技术基金（UCL Technology Fund）共同参与投资。

Orchard Therapeutics表示会利用这笔资金推进更多临床项目，包括正在全球推出的OTL - 101药物——目前处于临床阶段，用于治疗重症联合免疫缺陷病（ADA - SCID ），此药物疗法已被FDA授予突破性疗法的称号。同时公司也会加大基础设施建设以及开展更多业务活动。