支气管热成形术的研究进展

引言

支气管热成形术（bronchial thermoplasty, BT）是一种治疗重症支气管哮喘（Severe bronchial asthma）的支气管镜下治疗方法。其原理是通过减少气道平滑肌数量及降低平滑肌收缩功能来减少哮喘发作，其效果可以维持5年以上。2010年被美国FDA批准用于临床治疗重症哮喘，2014年获批进入我国临床使用 [1]。对重症哮喘患者行BT治疗，可以显著减少药物的使用，有效改善患者生活质量，减轻患者的经济负担，是药物治疗的补充和个体化治疗的新选择。新本文旨在总结支气管热成形术的最新的研究进展。

1.支气管热成形术的原理

哮喘是一种以可逆性气流受限为特征，与气道慢性炎症、气道高反应性和气道重塑有关的呼吸系统疾病。发作时由于炎症刺激导致支气管平滑肌数量增多、体积增大、收缩力增强并反复痉挛，最终导致气道口径缩小、气流受限程度加重甚至不能缓解。

支气管热成形术的基本原理是通过特殊导管电极在指定部位释放射频能量转换为热能，导致平滑肌细胞凝固性坏死、退化甚至消失或被成纤维细胞取代，从而达到去除支气管平滑肌细胞在哮喘发作中的病理性作用，实现治疗哮喘的目的 ^[2]。

2.支气管热成形术的有效性：临床实验结果

1) 短期有效性：2007-2010年进行的AIR、RISA、AIR2共三个临床随机对照试验（RCT）（表1）均证实，BT能够有效减少哮喘急性发作，延长哮喘无症状天数，提高患者的哮喘相关生活质量，减少重症哮喘患者对急诊服务的使用。

表1. BT的短期有效性临床试验

试验名称(设计)年份	病人数目	随访时间（月）	FEV1%预计值（试验组vs.对照组）	主要疗效指标（试验组vs.对照组）	次要疗效指标（试验组vs.对照组）
AIR(RCT), 2007[3]	112	12	72.7 vs. 76.1	轻度症状加重率（每人/每周）的改善 -0.16 vs.0.04	AQLQ, ACQ, 晨起呼吸峰值，哮喘无症状日，症状评分改善
RISA(RCT), 2007[4]	32	52	62.9 vs. 66.4	安全性：短期增加哮喘相关发病率，长期有改善	AQLQ, ACQ, pre-FEV1改善，哮喘急救药使用减少
AIR2(RCT双盲假对照), 2010[5]	297	12	77.8 vs. 79.7	AQLQ 1.36 vs.1.16	严重发作减少，急诊使用减少，因病缺勤日数减少

备注：RCT，随机对照试验；FEV1%预计值，1秒内用力呼气量百分比预计值；ACQ，哮喘控制评分；AQLQ，哮喘相关生活质量评分。

2) 长期有效性：三个RCT均实施了后续长达5年的长期随访研究（表2），患者均显示了安全性，包括稳定的肺功能检查结果、CT无支气管扩张。同时也显示了BT的长期有效性，包括哮喘急性加重的持续减少，以及对于急诊服务及住院服务的使用。

3) 真实世界研究：在2010年BT被FDA批准用于临床治疗糖皮质激素及长效β2受体激动剂吸入无法有效控制的成年人重症持续性哮喘。随后开展的190例患者的PAS2真实世界研究，在对患者随访3年后，也显示了稳定的1秒内用力呼气量（FEV1）、哮喘急性加重减少45%，急诊就诊减少55%，住院减少40%（表2）。

表2. BT的长期有效性临床试验

试验名称(设计)年份	病人数目（BT）	随访时间（年）	主要结果
AIR（延伸研究） [6]	45	5	稳定FEV1，长期安全性报告
RISA（延伸研究） [7]	14	5	稳定FEV1，住院和急诊就诊减少
AIR2（延伸研究） [8,9]	162	5	稳定FEV1，包括胸部高分辨CT在内的长期安全性报告，急性加重减少44%，急诊就诊减少78%
PAS2（FDA准入后研究） [10]	190	5	稳定FEV1，急性加重减少45%，急诊就诊减少55%，住院减少40%

备注： FEV1：1秒内用力呼气量。

 3.支气管热成形术的安全性：并发症及住院率

1) 短期并发症：BT术后短期内（一般为7天）会出现哮喘恶化，呼吸道不良反应等报道，包括术后呼吸困难、咳嗽、喘息、咳 痰、咯血、夜间憋醒、上呼吸道感染、甚至肺不张及肺脓肿等，以及其他非典型症状（发热、头痛、声嘶） ^[3-5]。

2) 长期并发症：目前所有临床研究均未观察到BT术后长期并发症，支气管镜及高分辨率CT均未发现支气管扩张或气道狭窄等气道结构改变 ^[6-10]。

3) 术后住院率：住院率与术前哮喘程度有关。文献报道中度哮喘患者BT术后约3.4%需住院治疗，重度哮喘患者15.6%需住院治疗。故推荐术前尽可能将哮喘控制在最佳水平，术中及术后较密切监护生命体征 ^[3-5]。

4.支气管热成形术的适应症：专家意见

重症支气管哮喘是临床使用BT的主要适应症，目前各大学术协会对其定义主要为：

1) 2014美国胸科协会（ATS）及欧洲呼吸协会（ERS） ^[11]：

A. 患者在前一年需行高于GINA指南治疗4-5级的治疗（高剂量吸入糖皮质激素+长效β受体激动剂LABA或白三烯受体拮抗剂LTRA），或前一年口服糖皮质激素高于50%。

B. 符合下列至少一项的被定义为未控制的哮喘：

a) 症状控制不佳：ACQ评分持续＞1.5，ACT评分＜20；

b) 频繁急性发作：前一年中2次及2次以上急性发作，或每次发作持续＞3天；

c) 气道受限：支气管扩张剂后FEV1＜80%预计值；

d) 控制性哮喘症状加剧且口服及吸入糖皮质激素不能缓解。

2) 2017年美国专家组共识（Panel Consensus） ^[12]：不论病人依从性高低，都需高剂量糖皮质吸入剂+长效β受体激动剂，和/或其他的药物或口服糖皮质激素来维持控制，或不能控制症状的患者。

3) 2017全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma, GINA）指南 ^[13]：需要GINA 4-5级治疗（中高剂量糖皮质吸入剂+长效β受体激动剂）才能控制症状，或该治疗级别下无法控制症状的患者。GINA于2014年-2015年指南中将BT的证据等级提升为B，与抗IgE治疗、口服糖皮质激素治疗等并列为哮喘的一种常规治疗手段。

4) 2018年欧洲专家共识（Exper Panel） ^[14]：使用两种控制剂的基础上，仍需要高剂量吸入或糖皮质激素来控制症状，或症状仍不能控制的哮喘患者。

5.目前我国进行的临床研究结果

1) 2014-2017年于北京中日友好医院行BT治疗的70例患者术后2年随访研究 ^[15]：术前与术后2年对比，一年中有哮喘急性发作者分别为70例 vs. 37例，总急性加重次数分别为575 例vs.162例，急诊就诊者46 例vs.9例，急诊累计次数 186次vs.19次，住院患者数目43例 vs.16例，住院累计次数124次 vs.24次。急性加重率、急诊及住院服务使用比率分别显著减少71.9%，88.9%和83.3%。ACT评分、mini-AQLQ评分显著提高。4例不再使用吸入糖皮质激素和LABA，14例不再需要口服糖皮质激素且日常吸入性糖皮质激素量减少。需要白三烯受体拮抗剂和茶碱类治疗的患者比例显著少于术前（40.0% vs 81.4%, 27.1% vs 71.4%）。肺功能各项指标（FEV1， FEV1%pred，FEV1/FVC ratio）显著提高。年度哮喘治疗费用显著降低，84.3%患者主动评价治疗有效。

2) 2016-2018年于深圳大学医院行BT治疗的75例患者术后3周随访研究 ^[16]：在 FEV1% 预测值＜60%的重症哮喘患者中，BT能够显著提高术后肺功能指标，减少急性发作次数和糖皮质激素的使用剂量。

展望

BT作为重症支气管哮喘的良好治疗方法，除上述临床试验外，其有效性和安全性也已在澳大利亚、巴西、加拿大、丹麦、法国、爱尔兰、日本、韩国、荷兰、西班牙、英国及美国等多个国家的真实世界临床研究中证明 ^[17]。不同专家协会也颁布了多项临床实践指南，用于指导临床对于BT治疗重症哮喘的病人选择范围、术中与围手术期管理、术后用药方案及临床疗效检测指标的选择等^[14]。

但值得注意的是部分研究不能排除主观因素对结果的影响，需谨慎解读研究结果。期望未来能够在我国重症哮喘人群中，通过开展更大样本且设计严谨的BT临床研究和更长时间的术后随访，来进一步验证BT长期安全性，提高我国重症哮喘患者的生活质量，且减轻治疗的经济负担。

 参考文献  

1. Tan LD, Yoneda KY, Louie S, Hogarth DK, Castro M. Bronchial Thermoplasty: A Decade of Experience: State of the Art. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(1):71-80. doi:10.1016/j.jaip.2018.08.017

2. Nasim F, Iyer VN. Bronchial thermoplasty-an update. Ann Thorac Med. 2018;13(4):205-211. doi:10.4103/atm.ATM_365_17

3. Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, et al: Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med 2007; 356: 1327–1337.

4. Pavord ID, Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Corris PA, Niven RM, et al: Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic, severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1185–1191.

5. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J, De Andrade Lima M, Shah PL, et al: Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 116–124.

6. Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, Olivenstein R, et al: Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty: Asthma Intervention Research (AIR) trial. BMC Pulm Med 2011; 11: 8.

7. Pavord ID, Thomson NC, Niven RM, Corris PA, Chung KF, Cox G, et al: Safety of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111: 402–407.

8. Castro M, Rubin A, Laviolette M, et al. Persistence of effectiveness of bronchial thermoplasty in patients with severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107(1):65-70. doi:10.1016/j.anai.2011.03.005

9. Wechsler ME, Laviolette M, Rubin AS, et al. Bronchial thermoplasty: Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(6):1295-1302. doi:10.1016/j.jaci.2013.08.009

10. Chupp G, Laviolette M, Cohn L, McEvoy C, Bansal S, Shifren A, et al: Long-term outcomes of bronchial thermoplasty in subjects with severe asthma: a comparison of 3-year follow-up results from two prospective multicentre studies. Eur Respir J 2017; 50: 1700017.

11. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343e373.

12. Blaiss MS, Castro M, Chipps BE, Zitt M, Panettieri RA Jr, Foggs MB. Guiding principles for use of newer biologics and bronchial thermoplasty for patients with severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2017;119(6):533-540. doi:10.1016/j.anai.2017.09.058

13. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2017 GINA report. http://ginasthma.org/2017-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/. Accessed April 2017.

14. Bonta PI, Chanez P, Annema JT, Shah PL, Niven R. Bronchial Thermoplasty in Severe Asthma: Best Practice Recommendations from an Expert Panel. Respiration. 2018;95(5):289-300. doi:10.1159/000488291

15. Nong Y, Lin JT, Chen X, Long HY, Li HW. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2020;100(22):1730-1735. doi:10.3760/cma.j.cn112137-20200211-00245

16. Long F, Zhong D, Huang WT, et al. Analysis of the safety and efficacy of bronchial thermoplasty for severe asthma with the first second forced expiratory volume (FEV(1)) as a percentage of the predicted value (FEV(1)%pred) <60. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2020;100(26):2023-2027. doi:10.3760/cma.j.cn112137-20200119-00127

17. Thomson NC. Recent Developments In Bronchial Thermoplasty For Severe Asthma. J Asthma Allergy. 2019;12:375-387. Published 2019 Nov 19. doi:10.2147/JAA.S200912

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