AZ、MSD、吉利德争相布局的抗体偶联药物（ADC），为何有如此魅力？
被誉为“传统化疗药替代者”的抗体偶联药物（ADC）的发展势头正盛：
2019年，FDA创纪录地批准了3款ADC药物；
2020年7月，阿斯利康与第一三共签订价值60亿美元的协议，针对ADC药物DS-1062以及治疗多种肿瘤类型的潜在新药达成了一项新的全球开发和商业化协议；而在2019年3月底这两家公司就已经达成一项金额高达69亿美元的针对ADC药物Enhertu合作协议。
2020年9月，吉利德以210亿美元巨额收购下一代ADC技术先驱Immunomedics。
2020年9月，默沙东与ADC研发领军企业Seattle Genetics宣布了总价值42亿美元的合作，其中包括针对新型ADC药物ladiratuzumab vedotin签订的联合开发和推广协议。
2020年11月，FDA共颁发8项孤儿药资格，其中涉及了3款创新抗体偶联药物（ADC）。
2020年12月，勃林格殷格翰宣布将以最高11.8亿欧元的价格收购瑞士私营生物技术公司NBE-Therapeutics的全部股份。NBE-Therapeutics专注于研发ADC，其研发的NBE-002目前正处于三阴性乳腺癌和其他实体瘤的1期临床研究阶段。
巨头们对于ADC的火热投资，彻底引爆了行业对于ADC的好奇心。
当化疗药带上“导航器”，ADC诞生
众所周知，化疗药物最受人诟病的一点就是“伤敌一千，自损八百”，将肿瘤患者体内的细胞都杀死，不分好坏。
但如果，化疗药物带上了“导航器”，精准定位并杀死肿瘤细胞呢？
这个设想，就是ADC的由来。ADC被认为是未来传统化疗药的替代者。
▲ADC概念示意图
ADC（Antibody-Drug Conjugates）由抗体、药物/毒素、连接子三部分组成。
连接子连接抗体和药物/毒素，抗体识别并引导药物到达肿瘤，内化进入癌细胞并将药物/毒素在癌细胞内释放，从而杀死癌细胞。
要确保ADC的三个部分都发挥作用，同时还要在药物功效与安全性之间取得平衡，这对于ADC的研发来说是一个巨大的挑战。
因此，ADC药物的发展被称为是一门“艺术”——刀锋般的平衡行为。
不过从2000年第一款ADC上市至今，20年来，各大医疗公司对于这种“平衡”愈发得心应手。ADC创新产品加速度上市中。
▲目前已上市的ADC产品
那些年，巨头们追逐过的ADC
不同ADC产品的上市都有着不同的故事。目前来看，大多数ADC尚未在市场上实现放量，除了第二款Adcetris以及第三款Kadcyla。
当然，首款ADC跌宕起伏的“上市-退市-再上市”，也非常值得大家了解。
①首款ADC药物的跌宕：诞生、退市和重生
首款ADC诞生于2000年，是来自惠氏制药的Mylotarg。当时，FDA基于其26%的应答率进行了加速批准，用于首次复发、60岁以上的CD33阳性急性髓系白血病。
2004年启动的Mylotarg上市后验证性三期研究（SWOG106）中，Mylotarg联合化疗组没有显示出临床获益，且存致命的肝损伤问题。
2009年，惠氏制药被辉瑞以680亿美元的高价收购，Mylotarg也同时被辉瑞获得。辉瑞提前终止了Mylotarg的 SWOG106试验。
2010年，辉瑞主动将Mylotarg退市。
但辉瑞并没有放弃Mylotarg。在调整了剂量，并补充了更多临床数据后，这款创新药物的收益-风险比（FDA认可Mylotarg的好处超过风险）终于获得认可。
2017年9月，Mylotarg涅槃重生、荣耀回归，再次获得FDA的批准，重新上市，用于治疗表达CD33抗原的新诊断急性骨髓性白血病（AML）的成人患者。FDA同时也批准该药物用于治疗2岁及以上的CD33阳性AML患者。
Mylotarg先前的退市主要源于其采用的腙键是一种可裂解的、酸不稳定接头，易在体循环中水解。这就导致了脱靶以及进入细胞的有效成分减少。
② 第二款ADC：稳步增长，2019年破10亿美元
相较于Mylotarg，第二款ADC——由武田制药和Seattle Genetics联合开发的Adcetris上市时已经是2011年，间隔长达11年。
不过鉴于Mylotarg于2009年退市，Adcetris的上市在当时提振了ADC领域的研发。
Adcetris终结了难治性霍奇金淋巴瘤领域40多年治疗方案没有改变的历史，同时也成为了霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆。
在2011年获批上市后，该药物营收持续增长，其中原研企业Seattle Genetics负责美国、加拿大地区的销售，而武田则被授权进行全球其他地区的销售。
Adcetris现已被FDA批准用于六种不同类型的血液癌，在包括美国加拿大、日本、欧盟成员国等在内的40多个国家上市。
数据显示，2018财年和2019财年，
Seattle Genetics 在Adcetris的销售额分别为4.77亿美元、6.28亿美元；
武田制药在Adcetris的销售额为429亿日元（约合4.16亿美元）、527亿日元（约合5.11亿美元）；
因此，虽然武田制药的2019财年区间为2019年4月1日-2020年3月31日，但Adcetris毫无疑问在2019年就成长为了年营收超10亿美元的重磅炸弹。
③ 第三款ADC：后来者居上
为了应对郝赛汀（曲妥珠单抗）的专利悬崖，罗氏把很大的精力投入到ADC药物的研发当中，试图取代郝赛汀。
因此，有了第三款ACD上市——Kadcyla。Kadcyla于2013年获FDA批准上市，用于HER2阳性转移性乳腺癌，原研企业为罗氏旗下的基因泰克。
Kadcyla目前竞争格局良好，临床刚需强劲，在2019年销售额实现13.93亿瑞士法郎（约合15.78亿美元），已成长为罗氏在该领域的中坚力量。
Kadcyla也成为ADC领域目前最火爆的产品，年营收最高。
但相较于郝赛汀2019年全球销售额60.39亿瑞士法郎来说，Kadcyla还仍未达到罗氏预期。
ADC研发趋势1：联合开发&并购
ADC研发领域有一个很有意思的现象，就是联合开发或并购。
从上面已上市的产品中，你会发现，这些产品大多涉及两家公司。
这就是目前医药企业补充产品管线的两大法门：
①并购那些已经看得到未来的创新产品的研发企业，就如吉利德大手一挥，210亿美元并购Immunomedics以获得其刚上市不久的ACD产品Trodelvy一样。
②获得一定区域的商业化甚至开发权利，以实现风险共担。
这里尤其要提一下Seattle Genetics这家公司，它是一家总部位于美国西雅图的生物技术公司，2001年在纳斯达克上市。
从上面已上市的ACD产品表格中可以看到，它与武田制药、安斯泰来、GSK分别联合开发的ACD分别获得了FDA的批准。
这也就是意味着，Seattle Genetics一家公司拥有三款ACD产品。
2020年10月，Seattle Genetics正式更名为Seagen，开启了其全球扩张的步伐。
在财务数据上，2020年10月30日，Seagen公告显示其2020财年三季报(累计)归属于母公司普通股股东净利润为4.47亿美元，同比+342.07%；营业收入为15.74亿美元，同比+151.11%。
ADC研发趋势2：转向攻克实体瘤
随着越来越多创新疗法的出现，血液肿瘤的治疗得到了极大的突破，ADC在血液肿瘤治疗领域同样取得了丰硕成果。
然而，在实体瘤疗法领域，各种创新疗法的突破性寥寥无几。
已上市的ADC在治疗实体瘤领域显示出潜在可能性（主要应用于乳腺癌），因此，越来越多的公司跻身ADC领域，来试图攻克实体瘤。
吉利德210亿美元并购Immunomedics获得的Trodelvy已获FDA批准，用于治疗先前已接受过至少2种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。目前，Trodelvy也正被开发用于治疗表达Trop-2的多种实体瘤。
勃林格殷格翰研究领域的重点是开发针对难治型实体瘤的靶向疗法。
12月11日，勃林格殷格翰宣布将以最高11.8亿欧元收购的NBE-Therapeutics专注于研发ADC，其研发的NBE-002目前正处于三阴性乳腺癌和其他实体瘤的1期临床研究阶段。
阿斯利康与第一三共先后就两款ACD药物达成了69亿美元、60亿美元的合作，主要针对的乳腺癌、胃癌等多种实体瘤。
中国市场，疯狂的自研与引入
国内暂无国产ADC药物获批上市，但研发竞争相当激烈。
▲国内企业ADC药物研发管线（资料来源：火石创造数据库）