【院士论坛】复发性流产孕前管理
院士论坛
作者：乔杰
作者单位：北京大学第三医院妇产科，北京 100191
电子信箱：jie.qiao@263.net
中国工程院院士、北京大学第三医院院长。中华医学会生殖医学分会第三届主任委员，中国医师协会生殖医学委员会第一届主任委员。
30年来致力于妇产及生殖医学临床与基础研究工作，率领团队为改善女性生育力、防治遗传性出生缺陷提供新途径，为妇产及生殖相关疾病从病因、诊断、治疗到预后等各方面发展做了大量工作。带领北京大学第三医院团队每年诊治疑难不孕患者60余万人次。
复发性流产在育龄期妇女中的发生率约为1%~5%，给育龄期女性造成身体和情感的双重打击。反复的清宫操作损伤子宫内膜，形成局部感染，导致宫腔粘连；多次的妊娠丢失给患者和家庭带来巨大的精神创伤，导致患者产生焦虑、紧张、沮丧等不良情绪。因此，复发性流产患者再次妊娠前急于向医师寻求帮助，然而复发性流产的病因复杂，约50%病因不明，临床诊治方面存在诸多争议，孕前管理非常棘手。因此，高度重视复发性流产女性的孕前管理，对促使再次成功妊娠并预防孕期并发症非常重要。本文主要针对复发性流产的孕前管理对象、病因筛查和孕前管理进行阐述。
1孕前管理对象
不同国家指南对于复发性流产的定义不同，争议主要在自然流产的次数、孕周、是否连续流产和生化妊娠是否属于流产等方面。
2012年美国生殖医学分会定义：复发性流产为2次及2次以上失败的临床妊娠，明确排除生化妊娠，未强调连续流产；我国2016年发布的《复发性流产诊治的专家共识》定义为3次或3次以上妊娠28周之前的胎儿丢失，同时提出连续发生2次流产即应重视并予评估；2017年欧洲指南定义是连续3次及以上妊娠20周前的自然流产，强调了流产的连续性。关于自然流产孕周的限定取决于各国关于围产期的孕周定义。
自然流产在孕龄期女性中总的发病率约为15%。有研究表明，在25~29岁的既往无流产史的育龄期妇女中，初产妇的流产率为8.9%，经产妇的流产率为9.3%；既往1次流产史，初产妇的流产率为12.4%，经产妇为11.8%；既往2次流产史，初产妇的流产率为22.7%，经产妇为17.7%；既往3次及以上流产史，初产妇的流产率为44.6%，经产妇为35.4%，这项研究中并未强调既往流产是否连续。由此可见，1次流产史的再次流产率较既往无流产史的妇女无显著升高；2次自然流产史的流产率明显升高，约为20%；3次及以上流产史的流产率接近40%。因此，大多数专家认为，发生2次及以上的自然流产患者需要孕前管理。
2012年美国生殖医学分会关于复发性流产的定义中，提出临床妊娠的概念，是指超声可见或病理学证实的妊娠，将生化妊娠排除。生化妊娠是胚胎分泌的β-hCG进入母体血液达到可检出水平，但在形成超声可见的妊娠囊前的胚胎丢失的发生率占总妊娠的8%~33%，病因不明确，考虑可能与被吸收的异位妊娠、子宫容受性、胚胎染色体异常、胚胎质量不佳、母体激素、免疫等方面有关。反复生化妊娠的定义是2次及以上的生化妊娠，研究表明，在复发性流产患者中，反复生化妊娠组的活产率（41.7%）明显低于≤1次生化妊娠史组（72.9%）。因此，应该重视反复生化妊娠。
2病因筛查及孕前管理
复发性流产的病因复杂，已知的病因包括解剖因素、遗传因素、内分泌因素、感染因素、易栓症、自身免疫性疾病和不良的生活习惯。此外，仍然有大约50%的复发性流产患者病因不明，即使在已知病因中，发病机制和治疗方案亦存在诸多争议。
2.1 解剖因素 复发性流产患者生殖道解剖异常发生率约为19%，较普通人群高。包括先天性解剖畸形，约占7%，如单角子宫（0.7%）、双角子宫（0.8%）、纵隔子宫（4.9%）、双子宫（0.2%）等；继发性解剖异常，约占12.9%，如宫腔粘连（4.1%）、子宫肌瘤（6.1%）和子宫内膜息肉（3.1%）等。但并非所有生殖道畸形一定会导致复发性流产，通过校正生殖道畸形也并不一定会降低流产率。
在先天性子宫解剖畸形中，不全纵隔子宫的患者自然流产率明显升高。有回顾性研究提示，宫腔镜切除子宫不全纵隔明显降低自然流产率，提高了活产率。但因为缺乏随机对照研究，不全纵隔子宫是否需要手术治疗以降低流产率需要进一步研究。其他类型的解剖异常与复发性流产的关系并不明确。有研究表明，双角子宫增加晚期（孕14~24周）自然流产率；但也有研究显示，矫正双角子宫手术并未降低自然流产率。双子宫和单角子宫的病例数较少，回顾性研究存在偏倚，一般认为与复发性流产无关。
继发性解剖异常是否增加自然流产率存在争议。普遍认为，若宫腔粘连、子宫肌瘤和子宫内膜息肉严重影响宫腔形态及容积，可导致自然流产。有研究认为，Asherman综合征和突出于宫腔内、直径大于1cm的子宫肌瘤或息肉需要手术治疗。对于无症状的子宫肌瘤，手术治疗并不改善育龄期妇女的妊娠结局。
目前对复发性流产合并不全纵隔、宫腔粘连、子宫内膜息肉、突出于宫腔内且直径大于1cm的子宫肌瘤建议再次妊娠前予以处理。
2.2 夫妇遗传因素异常 夫妇染色体异常约占复发性流产的2%~5%，包括染色体数目和结构的异常，其中平衡易位和罗伯逊易位最多见。（1）平衡易位携带者在一般人群中的比例为0.2%，即250对夫妇中就有1个这样的个体。当发生减数分裂时，易位染色体与正常染色体可形成18种合子，其中正常者仅1种，表型正常的易位携带者1种，其余16种均为不平衡配子，形成单体或部分单体、三体或部分三体，导致流产、畸胎及死胎。（2）罗伯逊易位约占复发性流产患者总染色体异常的20.0%，分为非同源和同源染色体之间的易位。非同源罗伯逊易位携带者与正常人婚配，生殖细胞减数分裂时可形成6种不同配子，其中1种为正常染色体，1种为罗伯逊易位染色体，而其余4种均为异常染色体，同源染色体易位不能形成正常的配子，与正常核型的配偶婚配不能分娩正常的后代。
对复发性流产夫妇孕前行双方染色体检查，多采用染色体G显带核型分析。对于染色体异常的患者，建议提供遗传咨询。植入前遗传学诊断（PGD）是在体外受精-胚胎移植基础上，精子、卵子在体外结合形成受精卵并发育成胚胎后，要在其植入子宫前进行基因检测，以便使体外受精的胚胎避免一些遗传疾病。对于夫妇染色体异常导致的复发性流产患者，PGD的应用可以降低自然流产率，但活产率无差异。然而PGD技术应用的前提是存在体外受精-胚胎移植后的优质囊胚，且通过遗传学检测，可能无法筛选出正常染色体核型的囊胚，导致失败，某种层面上类似于自然妊娠的流产，且经济花费较高。但对于平衡易位和罗伯逊易位的复发性流产夫妇，建议行PGD以减少再次流产对子宫的损伤，当然需在与复发性流产的夫妇充分讨论和知情同意的情况下进行，不反对复发性流产夫妇尝试自然妊娠。
关于染色体多态性，包括染色体长度多态、染色体随体大小和数目多态等，与复发性流产的关系并不明确。有研究表明，复发性流产患者中染色体多态性的比例（8.4%）较健康生育人群（4.9%）升高，最常见的染色体多态是9qh+，但样本量仅有455例。另一项包含4599例样本的研究提出，复发性流产组的染色体多态性与健康生育人群无明显差异，且追溯了38例存在不良孕产史患者的家系（包括父母、兄弟姐妹），发现家系中存在相似的染色体多态性，但是患者之外的其他家人并未发生不良孕产。因此，对复发性流产夫妇存在染色体多态性者不纳入孕前管理对象。
有研究提示，复发性流产的发生与基因的多态性有关，基因的功能主要涉及免疫（如KIR2DS2、TNF等）、凝血（如F2、F5等）、血管生成（如NOS3、VEGFA等）和代谢（如GSTT1、MTHFR等）；但是不同研究的结果不同。2017年的一项研究包含了187个基因的472种变异，但是大多是针对某个基因变异的小样本单次研究，并未发现明确的某个基因多态性与复发性流产的关系。
地中海贫血是由于珠蛋白生成障碍而导致的遗传性溶血性贫血，属于常染色体显性遗传性疾病。胎儿宫内贫血易导致胎死宫内，因此地中海贫血易导致晚期复发性流产，可对地中海贫血应用PGD，筛选出健康胚胎，降低流产率。
2.3 内分泌因素 妊娠的维持需要下丘脑-垂体-卵巢轴分泌激素的有效支持，内分泌的紊乱会导致复发性流产。复发性流产中8%~12%由内分泌疾病导致，包括甲状腺功能异常、黄体功能不全、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗等。
甲状腺激素促进生长发育和新陈代谢，对机体有不可替代的作用，妊娠12周前，胎儿无法合成自身的甲状腺激素，依赖母体产生。因此，甲状腺功能的紊乱会导致不良妊娠结局。临床型甲状腺功能亢进和减退会导致自然流产，孕前需要积极治疗。有研究表明，甲状腺功能正常的复发性流产患者中甲状腺抗体（包括甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体）阳性率较健康生育人群升高；但也有研究结论不同，2011年的2篇Meta分析均提示甲状腺抗体是复发性流产的高危因素，机制尚不清楚，假说包括甲状腺抗体诱发自身免疫紊乱，导致子宫内膜杀伤性细胞因子增多；甲状腺抗体导致妊娠期甲状腺功能低下；甲状腺抗体结合透明带表面的hCG受体，影响激素的作用等。对于甲状腺抗体阳性的复发性流产患者，有专家提出，补充甲状腺素片或静脉应用免疫球蛋白可降低自然流产率，但目前并无明确证据证明其有效性及安全性。而对于甲状腺抗体阳性的亚临床甲减的复发性流产患者，建议孕前给予处理，孕后监测甲状腺功能。
黄体功能不全的诊断依赖于基础体温的测定、黄体期的子宫内膜诊刮病理及排卵后孕酮的测定，临床上操作起来较为困难。有专家提出，对于复发性流产的患者孕期均使用孕酮支持，但是其有效性存在争议。2015年的一项包含1568例复发性流产患者的多中心大样本随机研究发现，应用孕激素的研究组与对照组的活产率差异无统计学意义；2017年的一项Meta分析提示，给予复发性流产患者孕激素支持可以有效降低流产率，且对母胎安全。对于黄体功能不全的患者孕前应防止小卵泡排卵，孕后建议适量黄体支持。
多囊卵巢综合征患者妊娠后约40%发生自然流产，可能与高雄激素、高黄体生成激素（LH）水平、子宫内膜容受性差、胰岛素抵抗等有关。未经治疗的糖尿病患者约50%发生自然流产。BMI≥30可能增加自然流产的风险。因此，孕前需降调雄激素水平、LH水平和血糖，改善胰岛素抵抗状态，降低过高的BMI。
高泌乳素血症的患者孕前控制泌乳素到正常水平，维持最小的溴隐亭用量，孕期维持应用溴隐亭至孕12周。2016年Cochrane Collaboration系统回顾了既往研究文献，仅纳入一个小样本（352例）的随机对照研究，提示孕前及孕期应用溴隐亭可明显降低自然流产率和增加活产率。
2.4 感染因素 感染因素导致的复发性流产比例不到4%，理论上的机制是：病毒、细菌等产生的毒素以及杀伤性的细胞因子诱发子宫收缩、破坏母胎界面，进而使子宫内膜、胎盘、胎儿、羊膜发生急性感染，导致自然流产、胎儿畸形、胎膜早破或胎死宫内，故母胎界面的感染是导致流产的原因。宫颈分泌物中解脲支原体、人型支原体、衣原体，细菌性阴道病、TORCH的阳性率在普通人群中占比较高；但由于宫颈屏障和母胎屏障的存在，减少了母胎界面感染的发生，且与复发性流产的关系并不明确。因此，不推荐常规筛查及治疗上述病原体，应结合具体病史给予治疗。
有研究纳入了142例复发性流产患者，通过宫腔镜检查，67.6%的患者诊断慢性子宫内膜炎；通过病理学检查，42.9%的患者明确诊断，发生率较健康生育组明显升高，提示慢性子宫内膜炎是复发性流产的高危因素。2017年的欧洲指南提出，建议对复发性流产患者孕前行内膜活检术，明确是否存在慢性子宫内膜炎。
2.5 遗传性易栓症 遗传性易栓症是先天性的血液凝固调节缺陷导致血栓形成的疾病，包括凝血因子Ⅴ的突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺陷、异常纤维蛋白原血症、凝血酶原G20210A基因变异、高同型半胱氨酸血症（亚甲基四氢叶酸基因突变）等。妊娠期处于高凝状态，易诱发遗传性易栓症而发生自然流产。易栓症的主要临床表现是血栓形成，以静脉血栓为主，是系统性血栓性疾病。遗传性易栓症与复发性流产关系并不明确，2015年的一篇Meta分析提示，凝血因子Ⅴ的突变增高复发性流产的风险，OR值1.68（95% CI 1.16～2.44）；另有研究提示，亚甲基四氢叶酸基因突变、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺陷不增加复发性流产率。
对于有血栓史的复发性流产患者应进行易栓症的筛查。对于没有系统血栓形成征象的复发性流产患者是否常规筛查易栓症仍有争议，且应对肝素、阿司匹林的治疗有效性及安全性进行研究和评价。
2.6 自身免疫性疾病 如抗磷脂抗体综合征（APS）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征等，因自身抗体的存在，导致妊娠期免疫失衡和凝血功能失衡，进而诱发流产。
APS是一种非炎症性自身免疫性疾病，临床上以动脉、静脉血栓形成及病理妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体。因此，复发性流产患者需筛查APS的实验室指标，以明确是否存在该疾病。2011年我国发布的《抗磷脂抗体综合征诊断和治疗指南》的实验室诊断指标是：（1）血浆中出现狼疮抗凝物，至少发现2次，间隔至少12周。（2）用标准ELISA在血清中检测到中至高滴度的IgG/IgM类抗心磷脂抗体（ACL）（IgG型ACL＞40GPL；IgM型ACL＞40MPL；或滴度＞99的百分位数）；至少2次，间隔至少12周。（3）用标准ELISA在血清中检测到IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2-GPⅠ）抗体，至少2次，间隔至少12周（滴度＞99的百分位数）。因此，复发性流产患者满足上述实验室指标，可诊断APS。除此之外，IgA类ACL抗体、IgA类抗β2-GPⅠ抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗磷脂酰乙醇胺抗体、磷脂酰丝氨酸凝血酶原复合物抗体与APS密切相关，但是这些抗体并非APS特有，其他的自身免疫系统疾病也可出现阳性，因此这些抗体阳性并不能用于APS的诊断。建议APS的复发性流产患者一旦发现妊娠，应用小剂量阿司匹林联合低分子肝素，阿司匹林用至孕34周，低分子肝素用至产后6周。也有专家建议，根据患者的病史和抗磷脂抗体是否转阴决定阿司匹林和肝素的用药时间和用量，没有血栓史的患者及既往仅有早期流产史的患者可减少药物的使用时间和剂量。
合并SLE的患者孕前需充分评估病情，2017年发布的《欧洲抗风湿病联盟关于SLE和（或）APS的女性患者健康及计划生育辅助生殖技术妊娠期和绝经期管理的建议》中提出，建议SLE患者孕前寻找危险因素，包括SLE疾病活动或复发，尤其是有活动性肾炎、狼疮性肾炎病史及出现抗磷脂抗体，使用安全的药物，主要为羟氯喹来控制疾病活动及限制糖皮质激素应用。
抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体等与复发性流产的关系并不明确，且检验方法和准确性存在较大差异，不应作为常规筛查项目与诊疗指标。
2.7 不良的生活习惯 吸烟、酗酒、饮用过量的咖啡、滥用药物、吸毒、过度的体力劳动、肥胖、接触有害化学试剂、接触放射性物质等不良的生活习惯与复发性流产相关，复发性流产患者孕前需改变不良的生活习惯。
复发性流产患者容易产生焦虑、抑郁等负性心理问题，负性心理问题又导致自然流产的再次发生，形成恶性循环。给予复发性流产患者孕前细心呵护与精神支持，对于降低流产率有一定作用。细心呵护与精神支持包括：（1）建立专业的复发性流产门诊，提供专业的医学咨询。（2）给予患者心理支持。（3）提供便捷流畅的医患沟通途径，使患者能够及时得到帮助。（4）给患者充足的机会向医生倾诉自己的担忧。（5）重新树立能成功妊娠的信心。（6）早孕期应用超声等各项辅助检查，每周1次严密监测。（7）医务人员要充满关爱的对待每一例患者，绝不能没有耐心。
2.8 不明原因复发性流产的孕前管理 通过上述孕前筛查，仅有一半的患者能筛查出病因，仍然有大约50%的复发性流产患者病因不明，称为不明原因复发性流产（URSA），机制尚不清楚，主要围绕在胚胎因素、母体免疫因素。
2.8.1 胚胎因素 胚胎染色体异常是散发的早期自然流产最常见的原因，约占50%~60%，且随着孕母年龄的增加发生率升高。一项研究追踪了1309名夫妇染色体正常的复发性流产患者，其中458例再次流产；对234例流产物行染色体分析，染色体异常占51.3%，进一步分析提出随着流产次数的增加，流产物染色体异常的发生风险降低。建议对复发性流产的流产物行染色体检查，包括染色体G显带核型分析、单核苷酸多态性（SNP）、比较基因组杂交技术（CGH）检测等。
鉴于胚胎染色体异常发生率较高，有专家提出，对于URSA患者采用体外受精-胚胎移植联合植入前遗传学筛查（PGS），在胚胎移植前对胚胎染色体结构和数量进行检测和筛查，筛出异常胚胎以降低自然流产率，但是研究结果并不理想。有研究提示，PGS与自然妊娠者的活产率和流产率无明显差异，并且PGS组获得妊娠的平均时间是6.5个月，明显长于自然妊娠者（3个月）；也有研究着眼于成本-效益分析方面，发现PGS的花费比自然妊娠高100多倍，但将预先准备行PGS后因担心胚胎少而放弃了PGS的患者与坚持行PGS的患者临床结局进行比较，行PGS的患者流产率及流产次数明显降低，差异有统计学意义。因此，在临床上应结合患者的年龄、卵巢功能、是否存在不孕症和患者知情同意的情况下，建议对反复胚胎染色体异常的患者行PGS。
2.8.2 母体免疫因素 妊娠被认为是成功的同种异体移植，胎儿免受母体免疫系统的攻击是胎儿存活的关键因素，母胎界面的免疫失衡可导致复发性流产，包括自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、Th1/Th2/Th17/Treg等免疫细胞及相关细胞因子的失衡。部分研究通过筛查NK细胞的水平及毒性、T细胞的分类及IL-2、IL-17、IL-4、IL-6等相关因子的水平，决定是否应用孕前治疗。但目前这些指标对于临床的指导意义尚不明确，且正常生育人群中这些指标的正常范围尚缺乏大样本的研究。
相关治疗均为试验性治疗，实施每一种治疗前，医生均应充分告知患者治疗的利弊。（1）免疫治疗：包括淋巴细胞免疫治疗和静脉注射免疫球蛋白。不同研究对于免疫治疗的有效性结果不同，且为血液制品，理论上有传播血源性疾病、发生自身免疫性疾疾病的可能，其安全性备受争议。（2）抗凝治疗：包括阿司匹林和肝素的应用。2014年CochraneCollaboration的系统回顾提示，无有效证据提示抗凝对URSA有效，且联合应用抗凝剂会增加出血风险。（3）有小样本的研究提出，应用TNF-α拮抗剂、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗URSA，但有效性及安全性尚不明确。
综上所述，复发性流产近年来发病率有升高的趋势，病因复杂，治疗方案有限，临床处理上非常困难。因此，呼吁临床医师应掌握复发性流产的相关知识，孕前对患者进行病因筛查和评估，提出合理建议，给予孕前管理和孕后指导以降低流产的再次发生率，并可防止孕期并发症如血栓的形成。但需要指出的是，应避免对复发性流产的过度诊疗。因复发性流产发病机制不清，需要更多的基础研究进一步阐述；在治疗方案的临床研究方面，需要大样本随机对照研究探寻具有循证医学基础的有利治疗。（参考文献略）