正性肌力药物有哪些？临床该如何选？| 长城会 2021
正性肌力药物在临床中应用广泛。常见的正性肌力药物有哪些？临床应用中又该如何选择？在第 32 届长城心脏病学大会学术会议上，来自山东大学齐鲁医院心内科的季晓平教授就该问题进行精彩分享！
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正性肌力药物异同点
会议开始季晓平教授提到常见正性肌力药物按照其作用靶点分为以下四类：
· I 类：增加细胞内的 cAMP 浓度（儿茶酚胺类/磷酸二酯酶抑制剂）；
· II 类：影响离子泵和离子通道（洋地黄类）；
· III 类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加钙离子的释放（左西孟旦）；
· IV 类：通过以上多种机制作用的药物。
图 1. 常见正性肌力药物（图源：讲者 PPT 截图）
季晓平教授依次就各类正性肌力药物的药理作用及相关研究进行详细讲解：
01. 洋地黄类
洋地黄类药物主要包括：地高辛、毛花甙丙（西地兰）、毒毛花甙 K，是传统、老牌的正性肌力药物，目前依然应用于心力衰竭的治疗。
其正性肌力的作用机制是通过抑制心肌细胞膜 Na⁺-K⁺-ATP 酶活性，阻止 Na⁺ 自细胞内向细胞外转移，提高细胞内 Na⁺ 水平，使得 Na⁺-Ca²⁺ 交换趋于活跃，增加 Ca²⁺ 内流，从而增加心肌收缩力。
图 2. 洋地黄类药物作用机制示意图（图源讲者 PPT 截图）
洋地黄相关研究
· Dig 试验
多项荟萃分析研究显示，地高辛对全因死亡率的影响为中性，即地高辛不增加心衰患者的死亡率。此外，地高辛还可以减少心血管或心衰恶化的再住院率，患者的生活质量同样也得到了改善。
· 2020 RATE-AF 试验
永久性房颤患者的心室率控制，地高辛优于 β 受体阻滞剂。
季晓平教授特别提到洋地黄类药物在使用时应注意其局限性。
洋地黄类药物作用在一定范围有效，达到阈值后，盲目增加剂量无益，且治疗窗窄，安全范围窄（中毒剂量与有效剂量相近，地高辛的有效血药浓度为 0.5～0.9 μg/L，≥ 1.2 μg/L 死亡风险高）；
此外，洋地黄类药物个体差异大，影响血药浓度的因素多，包括剂量、年龄、脂肪存储、血清白蛋白、肾功能降低等；另外还应注意其不良反应。
02. 儿茶酚胺类
儿茶酚胺类药物通过与 β-肾上腺素能受体结合，激活腺苷酸环化酶，催化三磷酸腺苷（ATP）生成环磷酸腺苷（cAMP），增加细胞内 cAMP 水平，刺激钙离子从心肌细胞肌质网中释放，从而发挥正性肌力作用。
多巴酚丁胺和肾上腺素是最常用的两种影响心肌收缩力的儿茶酚胺类药物，它们有正性肌力和正时作用（使心率加快），能增加心肌耗氧量。这两种药物半衰期很短，需要连续静脉输注给药。
图 3. 儿茶酚胺类药物作用机制示意图（图源讲者 PPT 截图）
儿茶酚胺类相关研究
· 2013 年 ROSE AHF 临床试验
结果显示，针对急性心力衰竭合并肾功能不全，在标准化治疗同时，低剂量多巴胺与安慰剂相比，对于改善充血状态、肾功能及预后无显著差异。
· 多巴胺中等剂量 [ 3～10 μg/（kg · min）]
具有 β-肾上腺素能受体激动剂的作用，发挥其正性肌力和正性频率作用，同时会升高肺动脉楔压，促进去甲肾上腺素释放并抑制其再摄取。
· 多巴胺高剂量 [ 10～20 μg/（kg · min）]
作用于 α-肾上腺素能受体，具有收缩外周血管的作用，增加心脏的后负荷。
· FIRST 临床试验
结果显示重度心衰患者持续静脉滴注多巴酚丁胺会使病死率增加，多巴酚丁胺的应用与生存率的下降及不良预后有关。
鉴于以上研究结果，季晓平教授建议多巴胺多用于急性心力衰竭合并心源性休克或低血压的患者，且对于心力衰竭的患者多应用中等剂量，避免长期使用。
多巴酚丁胺多用于不伴低血压的急性心力衰竭和难治性低心排的患者，可改善心力衰竭患者的临床症状。
03. 磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶抑制剂类代表药物为米力农，通过抑制磷酸二酯酶 III，阻断 cAMP 降解，从而增加 cAMP 水平，刺激钙离子释放，增加心肌收缩功能。
在血管平滑肌细胞，cAMP 增多，可导致血管平滑肌舒张，有明显的血管扩张效应。
磷酸二酯酶 III 抑制剂显著降低心脏充盈压和肺血管阻力，后者使米力农特别适用于合并有肺动脉高压患者的治疗。
磷酸二酯酶 III 抑制剂独立于肾上腺素能受体而发挥作用，可避免 β-受体下调导致的个体敏感性下降，因此这类药物适合与 β-受体阻滞剂联用。
图 4. 磷酸二酯酶抑制剂药物作用机制示意图（图源讲者 PPT 截图）
磷酸二酯酶抑制剂相关研究
· Athanasios Tsiouris 回顾性分析
米力农可以改善慢性心力衰竭预后，无法改善慢性心衰急性加重患者死亡率。
· OPTIME-CHF 研究
949 例慢性心力衰竭急性加重患者接受米力农试验与安慰剂比较，结果使用米力农的患者没有进一步获益，反而引起更多并发症，如新发房颤、持续低血压，全因死亡率并无获益。
04. 左西孟旦
季晓平教授首先对于左西孟旦的药理作用及分子靶点进行讲解，提到：
传统正性肌力药物在缺血代偿方面增加细胞能量需求和心肌耗氧，并可能产生心动过速或心律失常等不良反应。
而左西孟旦通过 Ca²⁺ 增敏机制发挥作用，不会产生同种程度的不良反应，且在缺血状态下可能具有一定程度的抗休克效应，使其在急性心衰应用中较传统正性肌力药物更具优势。
图 5. 左西孟旦药理作用及分子靶点（图源讲者 PPT 截图）
图 6. 左西孟旦药物作用机制示意图（图源讲者 PPT 截图）
左西孟旦相关研究
· ALARM-HF 急性心衰全球登记注册调查
显示：与传统正性肌力药物比较，左西孟旦显著降低心衰患者住院死亡率。
· LIDO 研究
结果表明相较于多巴酚丁胺，左西孟旦显著降低患者死亡率，且相关不良反应发生率减低。
图 7. LIDO 研究结果示意图（图源讲者 PPT 截图）
· LION-HEART 研究
证实门诊晚期心衰患者间断重复输注左西孟旦，可显著降低 NT-proBNP 水平，减少住院率，降低全因死亡或心衰住院风险，改善健康相关生活质量，并且左西孟旦治疗期间安全性及耐受性良好。
图 8. LION-HEART 研究结果示意图（图源讲者 PPT 截图）
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正性肌力药物在指南中的地位？
季晓平教授就正性肌力药物在各指南中的地位进行讲解，其中主要分为洋地黄类正性肌力药物和非洋地黄类正性肌力药物两大类。
01. 洋地黄类药物
心衰
· 应用了利尿剂、ACEI/ARB/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂后，仍持续有症状的心衰患者（LVEF ≤ 45%）可使用地高辛（IIa，B）；
· 心衰症状严重的 HFrEF 患者可考虑使用地高辛降低心衰住院风险（IIa，B）。
房颤
· 地高辛可用于房颤患者的心室率控制（I，B）。
心衰合并房颤
· NYHA 心功能 I～III 级的心衰合并房颤患者，若应用 β 受体阻滞剂效果不佳或不能耐受或存在禁忌时，可考虑应用地高辛控制心室率（IIa，B）；
· NYHA 心功能 IV 级的心衰患者合并房颤时，可考虑静脉应用洋地黄类药物控制心室率（IIa，B）；
· 急性心衰合并房颤（心室率 ＞ 110 次/分）的患者可首选静脉洋地黄类药物控制心室率（IIa，C）。
02. 非洋地黄类正性肌力药物
· 2016 ESC 急慢性心衰诊断与治疗指南推荐，短期使用静脉注射的正性肌力药物可以用于低血压（收缩压 ＜ 90 mmHg）和/或组织器官低灌注的急性心衰患者，来提高心输出量、血压和血流灌注（IIb，C）；
若非该条件的患者则出于安全考虑不推荐使用（II，A）。
· 2020 年 ECS 急性心肌梗死合并心源性休克诊断与治疗指南沿用了 2016 ESC 指南的推荐。
· 2018 年中国心力衰竭指南推荐，在急性心衰中正性肌力药物适用于低血压（收缩压 ＜ 90 mmHg）和/或组织器官低灌注的患者（IIb，C）。
· 难治性终末期心衰可考虑静脉滴注正性肌力药物和血管扩张药，作为姑息疗法短期（3～5 d）治疗，以缓解症状（IIa，C）。
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正性肌力药物临床应用专家共识
2019 年来自 21 个国家的专家在雅典举行小组会议，提出正性肌力药物使用的专家共识，旨在解决急性心力衰竭和晚期心力衰竭患者中正性肌力药物的使用问题，季晓平教授就该专家共识进行相关讲解。
图 9. 正性肌力药物临床应用专家共识（图源讲者 PPT 截图）
季教授总结使用正性肌力药物有三大主要步骤，包括：
① 识别合适的患者（即患者是否真正需要正性肌力药物？）
图 10. 使用正性肌力药物合适的患者标准（图源讲者 PPT 截图）
② 选择合适的正性肌力药物
不同临床情况下，正性肌力药物的选择不同：
图 11. 合适的正性肌力药物的选择（图源讲者 PPT 截图）
③ 确定停药时机
一旦病情稳定后，及时停用正性肌力药物：
图 12. 病情稳定的标准（图源讲者 PPT 截图）
会议的最后，季晓平教授强调正性肌力药物使用的五点注意事项：
· 血压降低伴低心排血量或低灌注时应尽早使用；
· 当器官灌注恢复和（或）淤血减轻时则应尽快停用；
· 药物剂量和滴注速度应根据患者的临床反应作调整，强调个体化治疗；
· 血压正常、无器官和组织灌注不足的急性心衰患者不宜使用；
· 因低血容量或其他可纠正因素导致的低血压患者，需先去除这些因素再权衡使用。