「难治性慢性咳嗽」的排除性诊断有哪些流程？在病因明确或不明确时，临床分别该如何应对？
难治性慢性咳嗽的定义
咳嗽时长>8周，符合以下任一情况：
1、经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽；
机制与临床特点
目前广泛认为咳嗽敏感性增高是难治性慢性咳嗽主要的病理生理学特征，神经源性炎症、神经重塑是咳嗽敏感性增高相关的重要机制。
临床特点：任何年龄可见，国内多见于中年人，其中病毒性感染是最为常见的诱因。
主要表现为全天间歇发作性干咳，咳嗽通常起源于咽喉部，伴有喉部异常感觉，包括咽痒、异物感、黏液附着感等。接触刺激气味（异味、香水、油烟等）或者非咳嗽刺激物（大声说话、进食等）均可加重咳嗽。
诊断
难治性慢性咳嗽是一种排除性诊断，其诊断需要对慢性咳嗽的潜在病因进行系统性排查，主要根据患者的病史、实验室检查及经验性治疗来排除已知可能的慢性咳嗽病因。
常见可能的慢性咳嗽病因：例如，上气道咳嗽综合征、咳嗽变异性哮喘、嗜酸性粒细胞性支气管炎、胃食管反流性咳嗽等，具体内容参见《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》。
或排除对患者已知的慢性咳嗽病因规范治疗的不利影响因素，最后才能考虑诊断难治性慢性咳嗽（图1）。
图1：难治性慢性咳嗽的诊断流程图
治疗
治疗目标：通过药物或非药物治疗控制咳嗽，减轻患者痛苦和改善生活质量。
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病因明确的难治性慢性咳嗽
主要是采取针对病因的治疗措施来缓解，例如：
如有食管裂孔疝的难治性胃食管反流性咳嗽或者慢性鼻窦炎导致的上气道咳嗽综合征患者，在药物治疗无效时需要考虑外科手术治疗。
如咳嗽变异性哮喘及变应性咳嗽的变应原接触情况等，在此基础上给予足够的药物治疗剂量和疗程，并确保患者对治疗的依从性。
胃食管反流性咳嗽患者，在常规剂量抗酸治疗无效的基础上，可用加强剂量的抗酸治疗。经上述强化治疗，相当部分患者的顽固性咳嗽很可能得到控制或改善。
当病因治疗失败时，治疗方法和病因不明的难治性慢性咳嗽相同。
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病因不明的难治性慢性咳嗽
1）神经调节剂
神经调节剂主要用于治疗癫痫、神经病理性疼痛、抑郁及焦虑等疾病，近年来临床研究发现神经调节剂对治疗难治性慢性咳嗽有一定疗效，并得到中国《咳嗽的诊断与治疗指南（2005）》、ACCP和ERS咳嗽指南的推荐。建议使用神经调节剂治疗难治性慢性咳嗽。不过，神经调节剂治疗难治性慢性咳嗽属于超说明书用药，使用前需向患者告知并征得其同意。目前常用的神经调节剂如下表所示：
2）其他止咳药物
①吗啡：作为中枢性镇咳剂，其选择性与大脑中枢μ-阿片类受体结合，作用于钾离子和钙离子通道抑制咳嗽。虽然2项临床试验显示短期小剂量缓释吗啡（5~10 mg/次，每天2次）可以显著降低难治性慢性咳嗽的咳嗽频率，但是鉴于其具有成瘾性，在临床应用受到限制。
②可待因：直接抑制延脑中枢，止咳作用强而迅速，同时亦具有镇痛和镇静作用，可用于各种原因所致的剧烈干咳，对难治性慢性咳嗽尚无研究证据，但和吗啡类似，同样具有成瘾性，仅在其他治疗无效时短暂使用。
③利多卡因：利多卡因为非选择性钠离子门控通道抑制剂，可以通过局部麻醉气道来抑制咳嗽反射。临床中雾化吸入1%~2%利多卡因溶液常作为支气管镜检查前的常规操作。在治疗难治性慢性咳嗽中，已有研究报道利多卡因喷喉或雾化可以有效降低难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率，同时伴随咳嗽冲动和主观咳嗽严重程度下降，提示局部使用利多卡因在治疗难治性慢性咳嗽的可行性，但由于目前相关研究仍较少，尚缺乏标准的治疗方案，因此临床使用需谨慎。
3）语言病理治疗
语言病理治疗是一种有效改善难治性慢性咳嗽患者咳嗽症状的非药物治疗方式，主要包含教育、抑制咳嗽练习、减少咽喉刺激和心理辅导四部分。
①教育：主要让患者了解语言病理治疗的目的及原理，提高患者参与治疗的积极性。向患者解释何为咳嗽高敏感性、何为咽部异常运动，让患者认识到持续反复咳嗽不利于身心健康，但咳嗽是可以主观控制的。
②抑制咳嗽练习：包括引导患者调整呼吸方式，促进呼吸和发声之间的有效气流交换来减少咳嗽发生。指导患者感知咳嗽的感觉，并学会利用非咳嗽的方式来中断咳嗽行为。根据患者掌握程度为患者进行咳嗽症状控制练习。
③减少咽喉刺激：如告知患者少喝酒，不饱食，多饮水，学会用鼻子呼吸，避免咽喉错误发声等。
④心理辅导：向患者提供心理教育辅导，树立治疗目标并鼓励患者继续坚持治疗，排除心理压力，让患者了解情绪也是诱发咳嗽的原因。
4）中医中药
难治性慢性咳嗽在中医属于「顽咳」的范畴，中医中药治疗慢性咳嗽有悠久的历史与宝贵的经验，亦有众多的方剂，但尚需更多的循证医学的研究。
* 文献来源：中国难治性慢性咳嗽的诊断与治疗专家共识，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组，中华结核和呼吸杂志, 2021,44(8):689-698.DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20210320-00186