Hp感染及其相关疾病防控100问：幽门螺杆菌根除治疗17-21问
17. 目前我国阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的应用存在什么困境？
随着幽门螺杆菌对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐药率上升根除难度增加，耐药率低或几乎不耐药的阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的已受到特别的重视。然而，目前我国临床上应用这些抗生素面临着困境。
（1）阿莫西林
阿莫西林的应用困境是青霉素类药物需要皮试。口服青霉素的安全性其实很高（英国过去35年中有1亿多人次口服阿莫西林无1例死亡），国际惯例是无青霉素过敏史者口服青霉素前不要求皮试，而我国则强调皮试。国家卫健委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价委员会制订的“青霉素皮试专家共识”（2017）强调，根据2015年版《中华人民共和国药典临床用药须知》规定，“使用青霉素类药物（不论口服或注射）前均需皮试，停药72h以上，应重新皮试”。而2015年版《中华人民共和国药典临床用药须知》相关描述是“按照国家卫生和计划生育委员会规定，使用青霉素前均需做青霉素皮试”。
国内、外口服阿莫西林皮试要求不一。我国规定要求过严，相关规定缺乏循证医学证据（青霉素皮试假阳性率可达50%），而且这一规定究竟出自何方也不清楚（“药典”、“卫计委”，还是“相关专家委员会”？）。相关调查显示，我国多数临床医生并未真正执行这一规定，而是采用既往已应用过青霉素者口服阿莫西林前免皮试的策略。这一矛盾现状不仅限制了阿莫西林应用，而且存在潜在医疗纠纷风险，应引起有关部门重视。为了提高我国幽门螺杆菌根除率，呼吁对口服阿莫西林前一律需皮试的规定松绑！
（2）呋喃唑酮
呋喃唑酮的应用困境是担忧其不良反应。不良反应可分成4类：（1）周围神经炎；（2）溶血性贫血、皮疹（3）其他：包括头晕、发烧、食欲不振、恶心/呕吐等；（4）服用呋喃唑酮后饮酒可引起双硫仑样反应。
呋喃唑酮诱发的周围神经炎与其服用总量相关，总量≥9g时风险增加，0.1tid×30d (总量9g) 达5%服用者有发生周围神经炎风险。早年呋喃唑酮治疗消化性溃疡的研究显示，2周服用总量7.8g，37例中无1例发生周围神经炎。我国根除幽门螺杆菌方案中推荐的呋喃唑酮总量为2.8g （0.1 bid×14d）, 国外推荐方案的总量为4.2g（0.1tid×14d），几乎无或罕有周围神经炎报道。溶血性贫血、皮疹的发生与特异性体质相关，与剂量无关。溶血性贫血发生与个体存在6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷有关，临床罕见；皮疹呈多样性，可伴发烧，发生率< 1%。发烧、头晕、食欲不振、恶心/呕吐等发生率约2%~5%，多数较轻。
包含18篇应用呋喃唑酮根除幽门螺杆菌报道的Meta分析显示：（1）呋喃唑酮疗效高，增加剂量可提高根除率，但不良反应率相应增加。（2）与不含呋喃唑酮方案相比，发热、食欲不振发生率增加，但均为轻度，提示呋喃唑酮不良反应有限。
2018年国家药监局颁布了修订呋喃唑酮片说明书公告，将呋喃唑酮限用于“难以根除的幽门螺旋杆菌感染”。鉴于呋喃唑酮根除幽门螺杆菌高效、廉价和有限的不良反应，我国幽门螺杆菌感染处理共识从未对含呋喃唑酮方案的应用设置限定。“难以根除的幽门螺杆菌感染”缺乏明确、科学的定义，这一公告可能会增加呋喃唑酮应用的困境，如何破解值得商榷。
（3）四环素
四环素应用的困境主要是其获得性。我国有足够的四环素产能（大量出口），然而，国内销售渠道不畅，医院有抗生素种类限制要求，降低了临床医生和病人的四环素可获得性。
主要参考文献：
1. 国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价委员会. 青霉素皮肤试验专家共识 中华医学杂志 2017;97:3143-4146.
2. 国家药典委员会编. 中华人民共和国药典临床用药须知（2015年版）
3. Aberer W, Macy E. Moving Toward Optimizing Testing for Penicillin Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5:684-685.
4. 国家药品监督管理局关于修订呋喃唑酮片说明书的公告（2018年第43号）
5. Zheng ZT, Wang ZY, Chu YX, et al. Double-blind short-term trial of furazolidone in peptic ulcer. Lancet. 1985 ;1(8436):1048-9
6. Zheng ZT, Wang YB. Treatment of peptic ulcer disease with furazolidone. J Gastroenterol Hepatol. 1992;7:533-7.
7. Zhuge L, Wang Y, Wu S, et al. Furazolidone treatment for Helicobacter Pylori infection: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2018;23(2):e12468.
18. 如何评价益生菌在根除幽门螺杆菌治疗中的作用？
近些年有关益生菌在根除幽门螺杆菌治疗中的辅助作用已有不少报道，然而高质量的研究相对较少。益生菌制剂种类很多，应用剂量不一，与根除幽门螺杆菌治疗联合用药方法未统一（根除治疗前、后或同时服用），因此研究结果不一。
国际上有3个幽门螺杆菌感染处理的共识报告论及益生菌在根除幽门螺杆菌治疗中应用，其观点可供参考。（1）Toronto共识（2016）：不推荐在根除治疗中出于增加根除率目的加用益生菌；（2）Maastricht共识（2017）：一些益生菌可能对提高幽门螺杆菌根除率有益；（3）美国消化病学学院共识（2017）：益生菌可能有应用前景，但目前的证据尚不足以推荐。我国第五次共识（2017）提出，某些益生菌可在一定程度上降低根除幽门螺杆菌治疗引起的胃肠道不良反应，是否可提高幽门螺杆菌根除率尚有待更多研究证实。近3年来的报道未能够改变上述观点。
综上所述，某些益生菌可减轻根除幽门螺杆菌治疗引起的胃肠道不良反应已少有争议，但是否可提高幽门螺杆菌根除率则尚需更多设计良好的研究证实。
主要参考文献：
1. Fallone CA, Moss SF, Malfertheiner P. Reconciliation of Recent Helicobacter pylori Treatment Guidelines in a Time of Increasing Resistance to Antibiotics. Gastroenterology. 2019;157:44-53.
2. Kamiya S, Yonezawa H, Osaki T. Role of Probiotics in Eradication Therapy for Helicobacter pylori Infection. Adv Exp Med Biol. 2019;1149:243-255.
3. Dore MP, Bibbò S, Loria M, et al. Twice-a-day PPI, tetracycline, metronidazole quadruple therapy with Pylera® or Lactobacillus reuteri for treatment naïve or for retreatment of Helicobacter pylori. Two randomized pilot studies. Helicobacter. 2019;24:e12659.
4. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 2017;37:364-378
19. 如何评价中药在根除幽门螺杆菌治疗中的作用？
迄今为止尚无单独应用中药根除幽门螺杆菌有效的报道，因此中药主要起辅助作用。与评估益生菌一样，评估中药在根除幽门螺杆菌治疗中的辅助作用涉及是否可提高根除率和降低根除治疗不良反应2方面。
药物被推荐用于根除幽门螺杆菌前一般需要进行系列研究，包括体外药敏试验、单一药物根除幽门螺杆菌作用和联合用药的作用。
体外药敏试验是评估药物根除幽门螺杆菌是否有效的初始研究，但中药行药物试验存在困难：（1）中药多是复方成分；（2）敏感性判断（最低抑菌浓度，MIC）需参考应用该药后人体中该药物血浓度或局部浓度，中药很难提供。由于受胃酸等因素影响，幽门螺杆菌体外药敏试验结果与其体内效果并不一致。单一药物根除幽门螺杆菌疗效（清除率、根除率）可初步评估该药体内效果，但目前尚未见到相关报道。
目前中药根除幽门螺杆菌治疗中作用研究的报道仅限于联合用药, 其策略主要是用中药替代铋剂和根除治疗结束后加用中药。良好对照的研究表明，中药效果稍低于或相当于铋剂，治疗结束后加用中药18d可提高4%~6%根除率，但这些结果尚待更多研究证实。除非有铋剂禁忌，在四联方案中用中药替代铋剂的策略并不可取，因为铋剂疗效已得到充分肯定。此外，有研究提示，益生菌的疗效仅在低根除率（70%）方案中得到显示（例如从70%提高到80%），而在高根除率方案中则难以显示（不能从90%提高到95%）。中药也可能存在类似情况。中药是否可降低根除幽门螺杆菌治疗不良反应及其费用-效果比优势尚待更多研究评估。
综上所述，目前难以完整评估中药在根除幽门螺杆菌治疗中的作用，初步研究显示可能有应用前景，但基于目前的证据尚不足以全面推广。
主要参考文献：
1. 胡伏莲、成虹、张学智等. 多中心临床观察荆花胃康联合三联疗法治疗幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡和胃炎疗效及耐药分析 中华医学杂志 2012;92:679-684
2. 成虹、胡伏莲、盛剑秋等. 荆花胃康胶丸联合含呋喃唑酮三联或四联疗法补救治疗幽门螺杆菌感染的多中心随机对照研究. 中华医学杂志 2016;96:3206-3212
3. 胡伏莲. 全国中西医整合治疗幽门螺杆菌相关病-症共识 中华医学杂志 2018;98:2066-2072
4. 胡伏莲. 从整合医学角度诠释幽门螺杆菌感染处理原则和策略 中华医学杂志 2019;99:1521-1522
20. 根除幽门螺杆菌治疗需要遵循哪些基本原则？
尽管根除幽门螺杆菌治疗不如炎症性肠病等疾病的治疗一样复杂，但也有一些基本原则需要遵循，包括：
（1）明确有幽门螺杆菌现症感染。
（2）排除漏检上消化道肿瘤风险和抗衡因素。
（3）个体化原则：不论初次治疗或补救治疗，均应遵循。患者年龄、幽门螺杆菌相关疾病、是否吸烟、既往抗生素应用史（包括非根除治疗和根除治疗）、药物不良反应和药物耐受性等均是个体化治疗需要考虑的因素。
（4）根除方案的选择需要在疗效、费用、不良反应和药物可获得性方面进行平衡。目前缺乏兼有高疗效、低费用和低不良反应率的理想方案，因此只能在上述方面平衡后抉择。
（5）除非能够证实10d疗程根除率≥90%，否则不论初治或补救治疗，推荐14d疗程。
（6）“最好的补救方案是提高初次治疗根除率”，要尽可能提高每次根除率，而不要寄希望在根除治疗失败后再补救。
（7）质子泵抑制剂（PPI）、抗生素、铋剂和一些有抗炎作用的中（成）药等药物可抑制幽门螺杆菌活度，根除治疗前应用会降低随后面的根除率。因此推荐在根除治疗前至少停用PPI 2周，其他药物4周。
（8）吸烟可降低根除率（约10%），尤其是补救治疗者，建议减少吸烟或戒烟。
（9）酒精会干扰一些根除幽门螺杆菌药物的代谢，服用甲硝唑、呋喃唑酮时饮酒会产生双硫仑样反应（面部潮红、视觉模糊、头痛/头晕、恶心/呕吐、低血压/休克等），属绝对禁忌。
（10）向患者解释根除治疗的重要性和提示潜在药物不良反应，提供服药提醒卡，有助于提高依从性。
（11）根除治疗药物可诱发消化不良，治疗前消化不良症状严重者，最好先行对症治疗（避免应用PPI和铋剂），缓解后再行根除治疗。
（12）补救治疗时应分析以前治疗失败的原因，采取相应对策；避免重复应用克拉霉素、左氧氟沙星，重复应用甲硝唑需要增加剂量。
（13）根除治疗失败后，建议间隔3~6个月再考虑行根除治疗。
主要参考文献：
1. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 2017;37:364-378
2. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66:6-30
3. Suzuki T, Matsuo K, Ito H, et al. Smoking increases the treatment failure for Helicobacter pylori eradication. Am J Med. 2006;119:217-24.
4. Qasim A, O'Morain CA. Review article: treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16 Suppl 1:24-30.
5. 刘文忠. 努力提高幽门螺杆菌根除率 (二) 胃肠病学 2016;21:513-516
21. 多次根除幽门螺杆菌治疗失败后如何处理？
随着幽门螺杆菌耐药率上升，根除治疗失败的几率在增加中。如何提高多次治疗失败者的根除率是当今幽门螺杆菌感染处理中的热点问题。处理这些患者的主要措施如下（图5-16）：
（1）转至“幽门螺杆菌特殊门诊”处理
设立“幽门螺杆菌特殊门诊”，由富有经验的临床医生规范处理很重要。“特殊门诊”不应限于处理多次治疗失败者，有条件的可以扩展至初治患者，只有从初次治疗抓起，才能有效降低多次治疗失败者比例。
（2）分析多次治疗失败的原因，
采取相应对策
分析多次治疗失败的原因很重要，只有找到原因，采取相应措施，才能提高补救治疗根除率。极大多数治疗失败的原因是耐药，少数可能是由于依从性差、药物不耐受等因素所致。
耐药主要是对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星，多次治疗失败后还可选择耐药率低或几乎不耐药的阿莫西林、呋喃唑酮和四环素（可重复应用），优化甲硝唑剂量后也可再次应用。此外，基于药敏试验结果选择抗生素也是一种策略，但作用可能有限。
告知患者根除治疗重要性和可能产生的潜在不良反应，提供服药卡，有助于提高依从性。药物不耐受需要具体分析，消化不良症状明显者可先对症处理。
（3）评估个体再次根除幽门螺杆菌
治疗的获益和风险
多次治疗失败后，耐药就成为根除幽门螺杆菌潜在的抗衡因素，因此根除治疗的获益和风险需要再次评估。胃MALT淋巴瘤、有并发症史的消化性溃疡、有胃癌高风险的胃炎 (严重全胃炎、以胃体为主胃炎或严重萎缩性胃炎等) 或胃癌家族史者，根除幽门螺杆菌获益较大，无症状、胃癌发生低风险胃炎者（轻度非萎缩性胃炎）可暂时随访或用其他策略治疗。
（4）为再次根除治疗创造有利条件
根除治疗失败后，建议间隔3~6个月再考虑行根除治疗；消化不良症状明显者可先行对症处理；建议戒烟。
（5）充分运用各种可提高根除率的策略
下列策略可提高根除率：①选择2种低耐药或不耐药抗生素组合的方案：阿莫西林+呋喃唑酮、四环素+呋喃唑酮或阿莫西林+四环素。②重视阿莫西林应用：既往青霉素皮试阳性者可酌情再次皮试，或用头孢呋辛替代阿莫西林。③适当增加抗生素剂量：阿莫西林2g/d增至3g/d, 呋喃唑酮0.2g/d增至0.3g/d，可提高根除率。未应用过高剂量（1.6g/d）甲硝唑者, 阿莫西林+甲硝唑（高剂量）和四环素+甲硝唑（高剂量）组合方案仍能获得高根除率。增加抗生素剂量会增加不良反应。④重视PPI选择: 选择第二代PPI如艾司奥美拉唑、雷贝拉唑，适当增加剂量，尤其是应用含阿莫西林方案时。⑤增加后续治疗：根除治疗结束后，可给予一定疗程有抗幽门螺杆菌、“养胃”作用的中成药或依卡倍特钠等，作为后续治疗。
（6）其他策略的应用
解决持续感染者存在的问题：①心理负担：担忧发生严重疾病，可采取解释、应用其他治疗或预防策略等处理；担忧传染给家人，宣传避免或减少家庭内传播相关知识。②相关疾病处理：消化性溃疡出血预防可用PPI等维持；消化不良可行对症治疗；胃癌预防采取定期随访、适当补充抗氧化剂等措施。
主要参考文献：
1. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 2017;37:364-378
2. Liang X, Xu X, Zheng Q, et al. Efficacy of bismuth-containing quadruple therapies for clarithromycin-, metronidazole-, and fluoroquinolone-resistant Helicobacter pylori infections in a prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:802-7.
3. Chen Q, Zhang W, Fu Q, et al. Rescue Therapy for Helicobacter pylori Eradication: A Randomized Non-Inferiority Trial of Amoxicillin or Tetracycline in Bismuth Quadruple Therapy. Am J Gastroenterol. 2016;111:1736-1742.
4. Zhuge L, Wang Y, Wu S, et al. Furazolidone treatment for Helicobacter Pylori infection: A systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2018;23:e12468.
5. 成虹、胡伏莲、盛剑秋等. 荆花胃康胶丸联合含呋喃唑酮三联或四联疗法补救治疗幽门螺杆菌感染的多中心随机对照研究. 中华医学杂志 2016;96:3206-3212
6. Wang Y, Wang B, Lv ZF, et al. Efficacy and safety of ecabet sodium as an adjuvant therapy for Helicobacter pylori eradication: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2014;19:372-81.