肠眼轴逐渐浮出水面，肠道菌群可能影响着我们的视力
人类肠道中生活着数以万亿计的细菌、病毒和原生生物，共同组成我们的肠道菌群，它们对维持健康是必不可少的。肠道微生物的主要作用包括帮助身体消化和促进免疫系统的功能。如果没有这个复杂的微生物生态系统，人体就不能正常工作。因此，保持肠道微生物的健康平衡对于促进健康和维持体内稳态是至关重要的。在肠道菌群组成或功能异常的状态下，也就是肠道菌群失调时，会诱发全身性炎症，导致许多疾病的发生。
越来越多的研究将肠道与我们的眼睛联系到了一起，来自啮齿动物的研究表明，肠道菌群失调可能在许多眼科疾病的发生和恶化中发挥作用，包括糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、脉络膜新生血管、葡萄膜炎和青光眼等等。这些眼病都会导致视力下降，因此，从某种程度上说，肠道菌群可能影响着我们的视力，肠眼轴（Gut–Eye Axis）逐渐浮出水面。
肠道菌群
人类肠道菌群是一个复杂的微生态系统，包含约1000多个微生物物种，10^14个微生物，从胃到结肠末端的微生物数量逐渐增加。正常的人类肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门两个细菌门组成。人体肠道菌群在不同个体之间是高度可变的。在稳态条件下，这些细菌在消化、代谢以及免疫防御和耐受中发挥重要作用。健康平衡的肠道菌群是正确维持上述功能所必需的。因此，肠道菌群的改变与许多急性和慢性疾病的发病机制有关，比如糖尿病、肥胖、炎症性肠病、克罗恩病、自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病、焦虑和抑郁等等。了解肠道菌群组成和功能的变化是如何增强或抑制疾病状态的，对于疾病的治疗具有重要意义。
肠道免疫
参与维持肠道内稳态的免疫细胞种类繁多。这些细胞一起工作，以确保解决炎症和预防感染，特别是巨噬细胞、中性粒细胞、浆细胞、B细胞和各种T细胞。肠道免疫反应的任何失常都可能导致全身性疾病、败血症，最严重的情况下甚至可能导致死亡。
肠道固有层内，常驻巨噬细胞以炎症无反应状态存在，它们靠近潜在的致病细菌，这些细菌会在身体的其它任何部位导致巨噬细胞参与大量的促炎信号级联反应，目的是摧毁上述细菌。然而，肠内巨噬细胞不产生促炎细胞因子，比如IL-1、IL-6、IL-12、TGF-β或TNF-α，而是通过其吞噬和杀菌活性来对抗入侵的病原体。这种炎症无反应性的目的是阻止肠道免疫系统对与我们共生的具有生理保护作用的肠道微生物进行攻击，也就是维持机体适度的免疫耐受，如果任由这种状态不受抑制地发展下去，就会破坏巨噬细胞原本要保护的组织。
肠道上皮细胞层和血管内皮细胞之间的结构屏障称为肠道血管屏障。肠道血管屏障选择性的摄入存在于肠腔内的物质，只允许那些对身体有益的物质进入，并阻止有害物质进入血液循环，包括致病菌及其代谢物和未消化的食物残渣等。然而，并不是所有的细菌代谢物都对人体有害，例如，肠道细菌代谢膳食纤维产生的短链脂肪酸就具有有益作用。
肠道上皮的管腔表面覆盖着一层黏液，由杯状细胞分泌，它会诱捕那些试图穿过肠道血管屏障的肠道细菌。此外，潘氏细胞、上皮细胞和浆细胞分别分泌抗菌肽、细胞因子和抗体。这些分子直接消灭潜在的致病菌，招募大量的免疫细胞（比如中性粒细胞和T辅助细胞）到潜在的感染部位，或者标记致病菌以被肠道淋巴细胞消灭。然而，这些反应往往会导致肠道血管屏障受损，使得那些有害物质进入血液，造成系统性炎症，这也可能导致眼部病变。
比如，肠道血管屏障完整性的破坏会使得细菌细胞壁的组分肽聚糖进入血液循环。尽管大多数肽聚糖会被循环回细胞中再次利用，但也有一些会迷失在细胞外空间，在那里它们会激活宿主的促炎通路。肽聚糖就参与了糖尿病性视网膜病变的发生。
肠道菌群与眼部疾病
糖尿病性视网膜病变
糖尿病性视网膜病变是20-74岁人群致盲的主要原因，据估计，2010年全世界超过三分之一的糖尿病患者，即约1亿人受到影响。众所周知，前驱糖尿病、1型糖尿病和2型糖尿病都与肠道菌群失调有关。与1型糖尿病不同，2型糖尿病不是自身免疫的结果，而是进行性胰岛素耐受不良的结果。肠道菌群失调会加剧胰岛素抵抗的进程。
在2型糖尿病小鼠模型中进行的研究表明，通过间歇性禁食可以改变其肠道菌群组成，促进有益的次级胆汁酸牛磺熊去氧胆酸的产生。牛磺熊去氧胆酸可在视网膜上提供神经保护作用，防止糖尿病性视网膜病变的恶化。与健康小鼠相比，2型糖尿病小鼠肠道中疣微菌门和软壁菌门细菌增加，而拟杆菌门和硬壁菌门细菌减少。2型糖尿病还与杯状细胞数量减少和血浆肽聚糖浓度增加有关。此外，2型糖尿病中肠道菌群组成的改变与糖尿病性视网膜病变的恶化有关。
在1型糖尿病小鼠模型中，肠道菌群组成的改变会增加肽聚糖的生物合成。高血糖作用于肠道上皮细胞引起肠道血管屏障的破坏，来自肠腔的肽聚糖可移位进入血液循环并到达视网膜。在视网膜内皮细胞中，肽聚糖会破坏血-视网膜屏障的完整性而加剧糖尿病性视网膜病变。通过修复肠道血管屏障，会降低系统性肽聚糖的水平，减少视网膜屏障功能障碍，从而阻止糖尿病性视网膜病变的恶化。
老年性黄斑变性
老年性黄斑变性是工业化国家中导致不可逆失明的主要原因，这是一种视网膜中心区域黄斑受损，导致进行性中心视力丧失的疾病，尤其是在55岁以上的人群。肥胖是老年性黄斑变性的危险因素。事实上，研究发现，男性受试者腰臀比增加0.1，早期老年性黄斑变性和晚期老年性黄斑变性的发病几率分别增加13%和75%。
由于饮食被认为是肥胖发生的主要原因，研究人员调查了高血糖指数饮食和低血糖指数饮食对肠道菌群和老年性黄斑变性发生的影响。喂食高血糖指数饮食的老年鼠出现了类似老年性黄斑变性的视网膜病变，而低血糖指数饮食的老鼠则没有。以高血糖指数饮食的小鼠在后来转变为低血糖指数饮食后，老年性黄斑变性的表型被抑制甚至逆转。此外，肠道菌群的改变也老年性黄斑变性的表型相关。具体来说，老年性黄斑变性的风险与梭菌目细菌丰度增加有关，而老年性黄斑变性的风险与拟杆菌目细菌丰度有关。
脉络膜新生血管
脉络膜新生血管是湿性老年性黄斑变性相关的血管病变，根据血管生长模式可分为多种类型，要么位于视网膜色素上皮与Bruch膜之间，要么位于视网膜与视网膜色素上皮之间，要么是两者结合。
饮食、肠道菌群和脉络膜新生血管病理生理学之间存在相互作用。高脂饮食可诱导老鼠肠道菌群失调，具体来说，高脂饮食导致拟杆菌门细菌丰度降低，厚壁菌门细菌丰度增加。有趣的是，被喂食高脂饮食的老鼠的脉络膜新生血管加重了。饲喂高脂饮食的老鼠肠道-血管通透性增加，全身性炎症水平也增加了，此外，脉络膜炎症也加重。因此，高脂饮食可能通过破坏肠道菌群平衡而增加炎症，从而加剧脉络膜新生血管的病理发生。
对新生血管性老年性黄斑变性患者肠道菌群的研究显示，与健康者相比，厌氧棍状菌、震颤杆菌、扭链瘤胃球菌和凸腹真杆菌显著富集。此外，这些患者肠道菌群中与L-丙氨酸发酵、谷氨酸降解和精氨酸生物合成相关的基因富集，而与脂肪酸碳链延长相关的基因减少。
葡萄膜炎
葡萄膜炎是一种眼睛的炎症状态，影响虹膜、睫状体和脉络膜，也可累及其它眼部组织，比如视网膜、视神经和玻璃体。葡萄膜炎是一种常见的眼病，青壮年和老年人均可发生，常反复发作，可导致永久性视力丧失。葡萄膜炎通常与全身感染或免疫性疾病有关；然而，大约50%的葡萄膜炎只影响眼睛，没有明确的病因，即所谓的特发性葡萄膜炎。
肠道菌群组成与葡萄膜炎的严重程度有关。葡萄膜炎患者的肠道菌群发生了明显的变化，具体来说，葡萄膜炎患者肠道中一些抗炎细菌减少，包括栖粪杆菌、拟杆菌、毛螺菌和瘤胃球菌，而普氏菌和链球菌的定植增加。
使用一种叫做光受体视黄醇类结合蛋白的视网膜抗原诱导的自身免疫性葡萄膜炎小鼠可以精准再现人葡萄膜炎的组织病理学特征。口服抗生素可以改变该模型小鼠的肠道菌群组成，减少拟杆菌、厚壁菌、α-变形杆菌和γ-变形杆菌的数量，同时也可以减少该小鼠的葡萄膜炎临床评分。该小鼠模型是由引入的视网膜抗原触发的，而这种抗原被认为不存在于自然发生的疾病中。鉴于此，研究人员开发了一种转基因的自发性葡萄膜炎小鼠模型，在无菌条件下饲养的该小鼠葡萄膜炎的发生率显著降低。因此，肠道菌群调节着葡萄膜炎的发生。
另一项研究发现，实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠在眼部炎症发生之前就表现出肠道菌群α多样性降低。在葡萄膜炎病理高峰时，肠道中的普氏菌属、乳酸杆菌属、厌氧支原体属、副拟杆菌属、梭菌属和厚壁菌门细菌丰度增加。此外，实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠回肠中抗菌肽的产生有所增加。所有这些都表明，肠道菌群在自身免疫性葡萄膜炎的发病和严重程度中发挥重要作用。
青光眼
原发性开角型青光眼是一种以视网膜神经节细胞丧失为特征的眼部神经退行性疾病，可导致不可逆的失明，全世界约有7960万人受其影响。与健康受试者相比，原发性开角型青光眼患者的肠道中普氏菌科、肠杆菌科细菌和大肠杆菌的丰度有所增加，而巨单胞菌属细菌和平常拟杆菌的丰度有所下降。此外，他们的视力、视野缺损和视网膜神经纤维层厚度与某些肠道细菌明显相关。
此外，小鼠模型研究也显示，肠道菌群可能在青光眼的发生中发挥作用。DBA/2J小鼠是一种在6-8月龄时会自发发生眼压升高和青光眼的小鼠。在正常条件下饲养时，该小鼠在8-10月龄时进行性视网膜神经节细胞和轴突丢失约25%，在12月龄时丢失约50%；但是在无菌条件下饲养，到12月龄时也没有发生青光眼性神经变性。
干燥综合征
干燥综合征是一种自身免疫性疾病，其特征是外分泌腺，特别是泪腺的淋巴细胞浸润，导致眼睛干涩。与健康志愿者相比，干燥综合征患者的肠道菌群发生明显变化。干燥综合患者的硬壁菌门比拟杆菌门的比值降低、放线菌门细菌减少以及双歧杆菌属、布劳特氏菌属、多尔氏菌属细菌成员减少而普氏菌属、臭气杆菌属和别样杆菌属细菌增加。此外，根据菌群失调指数评分，严重的菌群失调在原发性干燥综合征患者中普遍存在。有严重菌群失调的干燥综合征患者表现出更高的疾病活动指数。
调节肠道菌群治疗眼病的可能方法
间歇性禁食
在人类和动物研究中，间歇性禁食显示出许多有益的效果，包括促进再生和组织修复。目前有三种间歇性禁食方案报道对健康有益：隔日禁食（一天吃，一天不吃）；5:2间歇性禁食（每周有两天只摄入建议能量需求的20-25%，其余5天自由进食）；限时进食（每天进食时间缩窄至6-8小时）。间歇性禁食发挥有益作用的可能机制包括通过改变肠道菌群、昼夜节律以及饮食、活动和睡眠等生活方式因素来调节炎症、胰岛素水平、脂质水平和饱腹感激素。
在啮齿动物模型中，在开始隔日禁食的一周内，间歇性禁食已被证明可以降低血压和心率，这两者都是糖尿病性视网膜病变等眼部血管疾病的危险因素。此外，人类临床试验发现，限时进食（早晨8点到下午2点自由进食，其余18小时禁食）可以降低餐后胰岛素、血压、氧化应激和晚上的食欲，增加胰岛素敏感性和胰岛β-细胞功能。因此，间歇性禁食可能通过降低血压和胰岛素敏感性来治疗眼部血管疾病。
最近的研究表明，7个月的隔日禁食可以增加肠道产粘液的杯状细胞的数量，降低血浆肽聚糖的浓度，表明肠道血管屏障的完整性得到改善。此外，间歇性禁食也可以重建2型糖尿病小鼠的肠道菌群，增加有益的次级胆汁酸牛磺熊去氧胆酸的产生，而牛磺熊去氧胆酸可以穿过血-视网膜屏障而激活其受体，从而降低视网膜炎症。最后,间歇性禁食可以通过减少视网膜非细胞毛细血管的数量，改善糖尿病性视网膜病变。值得注意的是，间歇性禁食的这种有益作用与血糖的改善无关，而是由于肠道菌群的改善调节了次级胆汁酸的产生。
粪菌移植
粪菌移植是将健康供体的粪便细菌移植到疾病个体的肠道中，重建患者的肠道菌群而达到治疗疾病的目的。给无菌小鼠定植其同伴的肠道菌群后，体重增加，胰岛素抵抗增强；此外，无菌小鼠重建肥胖小鼠的肠道菌群后，小鼠也变得肥胖了。因此，肠道菌群具有转移疾病状态的能力。
许多人类研究已经使用粪菌移植作为改变各种疾病患者肠道菌群的方法。目前还没有将粪菌移植用于眼病治疗的研究，然而，鉴于上述眼部疾病患者的肠道菌群出现失调，这可能在改善患者的肠道菌群和上述眼部疾病的病理生理方面发挥作用。
益生菌和益生元
益生元是不可消化的食物成分，能够选择性地促进肠道有益细菌的生长，它是乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌的代谢底物。益生元可能通过调节肠道菌群、提高肠道免疫和肠道屏障功能发挥其积极的健康益处。人类研究发现，当益生元与益生菌联合使用时效果更好。益生菌是摄入足够数量，能够对宿主产生健康益处的活性微生物。益生菌可以通过抑制致病菌的定植、改善肠道屏障功能和调节肠道免疫来改善肠道健康。
肠道菌群失调、肠道血液屏障的破坏在糖尿病性视网膜病变中发挥作用，益生菌和益生元可能可以通过改善肠道屏障功能、重建肠道菌群至稳态水平、阻止肽聚糖病理易位进入血液循环，来减少糖尿病性视网膜病变。益生菌和益生元可能成为一种侵袭性较低、并发症风险最小的治疗新希望。
抗生素
抗生素也被用于调节肠道菌群。在实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型中，口服抗生素可以诱导肠道菌群组成的变化，导致拟杆菌门、厚壁菌门和α-变形菌门细菌减少，同时可以降低小鼠的葡萄膜炎临床评分。虽然如此，我们不建议随意使用抗生素，以免抗生素对肠道菌群造成的进一步伤害，为未来的健康埋下隐患。
总结
健康的肠道菌群对维持人体健康至关重要。当肠道菌群失调时，肠道微生物可能通过刺激先天性和适应性免疫反应，诱导病理性炎症的发生，这种炎症会破坏全身的组织。这种病理性炎症也可能导致眼部组织的破坏，加重糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、脉络膜新生血管、葡萄膜炎、青光眼和干燥综合征的进程。
从某种程度上说，肠道菌群可能影响着我们的视力，肠眼轴也逐渐浮出水面。当然，要充分了解肠眼轴的作用机制，还有很多工作要做，我们需要进一步的研究来确定异常的肠道菌群与眼部疾病的发生、发展、恶化或预防之间的联系。通过益生菌和益生元干预、间歇性禁食或粪菌移植等手段重建肠道菌群可能成为减少眼部病变的新选择。
参考文献：
Floyd, J.L., Grant, M.B. The Gut–Eye Axis: Lessons Learned from Murine Models. Ophthalmol Ther (2020). https://doi.org/10.1007/s40123-020-00278-2