免疫检查点抑制剂引起的C3沉积毛细血管内增生性肾小球肾炎

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(教学病例

68岁男性,患有右下背部恶性黑色素瘤,由于有转移灶未做手术切除,接受溶瘤治疗(Talimogene laherparepvec 局部注射),同时接受 pembrolizumab(一种针对 PD-1 的免疫检查点抑制剂,ICI)治疗。在1.5个月内接受3剂 pembrolizumab,出现肉眼血尿,考虑尿路感染接受经验性治疗,尿培养阴性。三周后,再次出现肉眼血尿,同时Scr 3.72 mg/dl(他的基线值为 0.91 mg/dl)

既往史:继发于长期吸烟史的慢性阻塞性肺病

药物史:奥美拉唑40毫克,阿托伐他汀20毫克,西酞普兰20毫克,孟鲁司特10毫克,异丙托溴铵-沙丁胺醇吸入剂

体检:胸部有皮疹,已持续 2 天。血压 184/79 mmHg,脉搏 61 次/分,体温 36.9 °C

实验室检查:

· 白细胞 7610/μl,Hb 12.2 g/dl,血小板 26.2 X104 /μl

· 血钠 144 mmol/l,钾 4.1 mmol/l,氯 106 mmol/l,碳酸氢盐 25 mmol/l

· BUN 34 mg/dl;尿蛋白 100 mg/dl,血尿 3

· ANA, ANCA, Anti-GBM Ab, HBsAg, and HCV Ab 均为阴性

· C3 97 mg/dl, C4 39 mg/dl

1

荧光

IgG 1 , kappa 1 , lambda 1 , C3 2-3 , C1q 1 , 沿着毛细血管壁粗颗粒状沉积,少量系膜区

2

光镜

20个肾小球,3个有弥漫性毛细血管内增生,伴有小的细胞性新月体

3

电镜

系膜和内皮下有电子致密沉积物沉积,偶尔见上皮下驼峰状沉积物

Q

诊断与鉴别诊断?

诊断与随访

诊断:

毛细血管内增生性肾小球肾炎(C3为主)

随访

· 鉴于免疫荧光显示C3 占优势,电镜下驼峰状沉积物,怀疑感染相关GN。但是在临床上,患者没有活动性感染的体征,没有发烧或白细胞尿,血和尿培养均为阴性,ECHO 未检测到心瓣膜赘生物,ASO 阴性。鉴于患者使用 pembrolizumab,考虑免疫检查点抑制剂(ICI)介导的 GN

· 患者Scr 上升至 5.51mg/dl,未做透析,停用pembrolizumab,同时开始泼尼松(每天 2 mg/kg BW)治疗。Scr下降到 4.13 mg/dl。出院时下降到 2 mg/dl

· 一年后患者的黑色素瘤再次进展,开始用另一种PD-1抑制剂(nivolumab,共3剂)治疗。在最后一剂使用的2周后,Scr 从 2 mg/dl 上升到 2.62 mg/dl。出现血尿/脓尿,尿沉渣检查显示畸形红细胞,尿培养阴性,尿蛋白/肌酐为 2 g/g。重复肾活检,表现如第一次,有毛细血管内增殖、免疫复合物沉积和上皮下驼峰

· 永久停止 ICI 治疗,患者重新开始使用泼尼松 60 mg qd。10 周后,Scr 恢复至 1.93 mg/dl

免疫检查点抑制剂(ICI)与AKI

·各种ICI导致AKI的几率不同

· ICIs 不会通过肾小球滤过排泄,对肾脏的损伤多为间接免疫反应,而不是直接毒性,这一点与传统的抗癌药物有所不同

· ICIs 导致AKI 的可能机制包括:导致自身抗体的产生,针对与肿瘤共享表位的自身抗原;驱动自反应 T 细胞克隆的活性;导致药物特异性 T 细胞的重新激活

· AKI 多为急性间质性肾炎(ATIN),少部分为GN

· 诊断ICI相关AKI的策略最好分3步:临床评估肾脏表现;对疑似病变进行深入评估;评估 因果关系

· 治疗策略包括停用 ICI 和联合用使用皮质类固醇

· 不同的指南建议略有不同

· 对既往 AKI 患者如何再次使用 ICI 的建议

上期发散性思维的问题

Jordans' anomaly见于哪些疾病?

回答

Jordans' anomaly 是中性脂质储存疾病的典型表现,包括由ABHD5基因突变引起的肌病伴鱼鳞病(Chanarin-Dorfman综合征)和由PNPLA2突变引起的甘油三酯沉积性心肌血管病 (TGCV)

本期发散性思维:

哪些因素是免疫检查点抑制剂相关AKI的危险因素?

参考文献

1. Kidney Int Rep. 2018 Oct 29;4(2):355-359

2. Diagnostics (Basel). 2021 Jul; 11(7): 1187

3. Clin Kidney J. 2021 May; 14(5): 1301–1306


By 肾世风云·Haiyang

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