Hepatology：研究揭示PPARα通过YAP-TEAD信号促进肝增大和肝再生的新机制

Hepatology：研究揭示PPARα通过YAP-TEAD信号促进肝增大和肝再生的新机制

来源：药学院 2021-08-24 20:14

肝脏移植和部分肝切除是目前治疗肝癌、肝硬化等终末期肝病首选的最有效手段。肝脏再生能力是肝损伤、部分肝切除及肝移植术后修复与预后的关键，但调控肝再生的有效靶点和干预药物匮乏。因此，深入研究肝再生机制与潜在靶点有重要意义。中山大学药学院毕惠嫦教授团队在Hepatology杂志在线发表了题为“YAP-TEAD mediates peroxisome prolife

肝脏移植和部分肝切除是目前治疗肝癌、肝硬化等终末期肝病首选的最有效手段。肝脏再生能力是肝损伤、部分肝切除及肝移植术后修复与预后的关键，但调控肝再生的有效靶点和干预药物匮乏。因此，深入研究肝再生机制与潜在靶点有重要意义。

中山大学药学院毕惠嫦教授团队在Hepatology杂志在线发表了题为“YAP-TEAD mediates peroxisome proliferator-activated receptor α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice”的研究论文。该论文新发现过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α， PPARα）通过作用于肝脏大小的控制器和枢纽信号——yes相关蛋白（yes-associated protein，YAP），促进肝增大和肝再生的新功能机制，为PPARa作为促进肝再生的潜在靶点研究提供理论依据和数据支持，为肝再生潜在靶点的研究提供新视角。

该研究在野生型小鼠、肝细胞特异性Pparα敲除（PparaΔHep）小鼠及部分肝切除小鼠模型上确证了PPARα经典激动剂WY-14643促进肝脏增大及再生的作用；并运用免疫组化分析揭示PPARα激动可导致小鼠肝脏中央静脉区肝细胞变大和门静脉区肝细胞增殖。同时，应用免疫共沉淀和共定位等方法证明PPARα与YAP具有潜在的相互作用，PPARα的E domain是PPARα与YAP的蛋白互作的关键结合区域，PPARα激动可促进YAP核转位，上调YAP下游靶基因。进一步研究在给予小鼠YAP-TEAD结合抑制剂维替泊芬后发现YAP与TEAD的结合在PPARα所致肝增大中发挥重要作用，并在AAV-Yap shRNA小鼠和肝特异性Yap敲除（YapΔHep）小鼠模型上确证PPARα所致肝增大是YAP依赖性的。综上所述，本研究证实了PPARα可通过与YAP潜在的蛋白互作、促进YAP核转位、影响YAP与TEAD结合、上调YAP下游靶基因，促进肝细胞增大与增殖，进而促进小鼠生理性肝增大及部分肝切除后肝再生。本研究新发现PPARα通过YAP-TEAD信号促进肝增大与肝再生的新功能机制，为PPARα促进肝增大与肝再生作用提供新观点，为PPARα作为肝再生潜在靶点提供科学证据。

该团队于2019年和2021年分别在Hepatology 和Acta Pharmaceutica Sinica B 上以封面文章揭示了另外两个核受体（nuclear receptors，NRs），孕烷X受体（pregnane X receptor， PXR）和组成型雄甾烷受体(constitutive androstane receptor， CAR)，通过YAP信号通路促进肝增大和肝再生的新功能机制。目前关于PPARα的最新研究成果是该课题组在核受体与YAP调控肝增大与肝再生研究领域的又一力作。(生物谷Bioon.com）